氧化应激介导雄激素受体信号重激活在前列腺癌演进中的分子机制研究进展

晚期前列腺癌患者经过去势治疗后,体内产生大量的活性氧加重氧化应激。本文阐述了氧化应激调节雄激素受体（AR）及其信号通路的不同分子机制,例如氧化应激介导转录因子诱导AR过表达,导致瘤内局部雄激素水平升高,增加AR对低水平雄激素的敏感性以及诱导旁路途经导致AR激活,进而探究前列腺癌向去势抵抗性前列腺癌演进的分子机制,为势抵抗性前列腺癌的预防、诊断、治疗提供新的思路。     

雄激素受体在前列腺癌细胞激素非依赖转化中的表达及调控

目的：研究雄激素受体(androgen receptor, AR)在激素依赖性前列腺癌（androgen dependent prostate can cer, ADPC）细胞系LNCaP转化成激素非依赖性前列腺癌(androgen independent prostate cancer, AIPC)过程中的表达变化,以及其受Wnt信号通路和蛋白酶体降解通路调控的机制。方法：应用活性炭滤过的低激素胎牛血清培养LNCaP细胞,得到雄激素非依赖的LNCaP亚系LNCaP-AI（androgen independent）细胞。应用细胞增殖试验检测LNCaP-AI的细胞生长曲线。应用Western blot、RT-PCR分析激素依赖性转化过程中的AR、前列腺特异抗原（prostate specific antigen,PSA）的表达变化。在AIPC细胞中,应用Wnt信号通路阻滞剂IWR-1及蛋白酶体通路抑制剂乳胞素（lactacystin）处理细胞,观察Wnt信号通路和蛋白酶体信号通路对AR mRNA及蛋白表达的影响。结果：在体外低激素环境中生长6个月后,LNCaP细胞变成雄激素非依赖性的LNCaP亚系LNCaP-AI。表现为对雄激素依赖性减弱,细胞增殖加快,PSA的表达增高。在转化为LNCaP-AI的过程中,AR mRNA水平短期上调,后恢复到原始水平,但蛋白水平一直处于下调趋势。 IWR-1处理的LNCaP-AI,AR mRNA及蛋白的表达下调。乳胞素处理的LNCaP-AI,AR mRNA无变化而蛋白表达上调。结论：在体外前列腺癌细胞由激素依赖性向非依赖性转化的过程中, AR mRNA表达仅有一过性增高,而蛋白表达呈现明显的下降趋势。进一步研究发现,Wnt信号通路和蛋白酶体通路可能对AR的蛋白表达有调控作用。Wnt信号通路的抑制或蛋白酶体信号通路的增强可能是AR蛋白表达下调的原因。     

雄激素受体和Wnt信号通路在前列腺癌中的作用

Wnt信号通路的异常激活在大部分肿瘤(如前列腺癌)的发生发展中具有十分重要的作用;前列腺癌的发生发展和雄激素非依赖性前列腺癌(androgen-independent prostate cancer, AIPC)的转化关键在于雄激素受体(androgen receptor, AR),AR信号通路是前列腺癌研究的主要目标.AR信号通路受许多信号通路的影响,本文主要对Wnt信号通路、AR及其相互作用在前列腺癌中的作用作一综述.     

雄激素受体在雄激素非依赖性前列腺癌中的作用

前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤之一,绝大多数前列腺癌依赖雄激素的刺激,雄激素的作用通过雄激素受体(androgen receptor,AR)介导[1].晚期前列腺癌的治疗通常是通过手术或药物去势去除睾丸产生的雄激素,并使用AR拮抗剂(称为最大雄激素阻断疗法).雄激素去势治疗后复发的前列腺癌(被称为雄激素非依赖性前列腺癌)只有一小部分对再次激素治疗有反应,且这种反应通常很微弱,持续时间短.尽管如此,绝大多数雄激素非依赖性前列腺癌表达AR,AR呈现出转录活性且可能是肿瘤细胞生长所必需的[2].因此,尽管这些肿瘤在临床上表现为雄激素非依赖性,但是它们似乎保留了雄激素受体依赖性.现将对雄激素非依赖性前列腺癌中雄激素受体的作用及其机制进行综述.     

前列腺癌细胞激素非依赖性转化过程中microRNA的差异化表达

目的 对比观察雄激素依赖前列腺癌细胞(LNCaP)与雄激素非依赖前列腺癌细胞(LNCaP-AI)中microRNA的表达差异,探讨前列腺癌激素依赖向非依赖转化的转录后调控机制.方法 利用Agilent基因芯片检测LNCaP及LNCaPAI细胞microRNA的表达,用RT-PCR方法对其中6个microRNA进行验证,并对差异表达的microRNA所调控靶基因功能进行生物信息学分析.结果 基因芯片检测发现:与LNCaP相比,LNCaP-AI细胞有27个microRNA表达降低,11个microRNA表达升高.对其中6个microRNA进行RT-PCR验证,结果与基因芯片结果一致.通过检索http://www.mirbase.org/针对microRNA调控的靶基因,并参考已知的与雄激素非依赖相关基因的功能,发现LNCaP细胞转化为激素非依赖的LNCaP-AI细胞过程中,差异表达的microRNA主要调控表皮生长因子受体(EGFR)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、Bcl-2及雄激素相关代谢酶.结论 前列腺癌激素非依赖转化过程中存在microRNA的差异表达,可能涉及雄激素受体(AR)旁路信号通路、金属酶、抗凋亡基因及雄激素相关代谢酶基因等.     

雄激素受体参与去势抵抗性前列腺癌发生机制的研究进展

前列腺癌是老年男性多发的恶性肿瘤之一,去势治疗即雄激素剥夺疗法(ADT)成为目前治疗晚期前列腺癌的常用手段。然而随着疗程的推进,治疗效果越来越差,肿瘤会进一步发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。雄激素受体(AR)是雄激素与前列腺癌细胞结合、发挥激素生物活性、促进前列腺癌组织生长的必要物质,其在ADT治疗前列腺癌过程中起至关重要的作用。目前研究认为,AR及其介导的相关通路参与了CRPC的发生,但其具体表现及相关机制尚未完全研究清楚。本文将结合最新研究,对AR参与CRPC发生的途径及机制进行综述。     

雄激素受体在激素依赖性肿瘤中的研究进展

雄激素受体(AR)是类固醇激素受体家族成员,属于受配体激活的细胞内转录因子。AR在激素依赖性肿瘤中发挥重要作用。近年来对AR的研究发现,其既可以在胞质中调控信号通路,也可以在胞核内直接调控相关靶基因,从而参与肿瘤增殖、侵袭、细胞周期改变等过程。目前只有少数AR相关性药物应用于部分激素依赖性肿瘤,总结及深入研究AR作用机制能进一步推进AR靶向治疗在激素依赖性肿瘤中的应用。     

前列腺癌新型内分泌治疗药物开发的价值与展望

雄激素受体(androgen receptor, AR)信号通路的激活在前列腺癌的发生、发展中起着重要作用,阻断雄激素信号通路是前列腺癌内分泌治疗的关键。以阿比特龙和恩杂鲁胺为代表的新型内分泌治疗药物,具有靶向抑制雄激素-AR信号轴的功能,是去势抵抗性前列腺癌的一线治疗药物。然而,随着治疗时间的延长,药物耐受不可避免,其中雄激素-AR信号轴在不同疾病阶段的功能变化是药物耐受的主要原因之一。明晰前列腺癌不同疾病阶段雄激素的合成途径,关注药物耐受后雄激素-AR信号轴的相关变化,寻找耐药后进一步治疗的潜在靶点,将为疾病的治疗提供方向。     

雄激素受体可变剪接异变体7与前列腺癌关系的研究进展

雄激素受体（AR）信号通路在前列腺癌（PCa）发生发展过程中起重要作用。AR信号转导途径的改变和重新激活是促进去势抵抗性前列腺癌（CRPC）发展和耐药性产生的核心因素。AR可变剪接异变体7（AR-V7）的表达是AR信号通路异常激活的重要原因之一,AR-V7具有与AR不同的结构及功能,在PCa发展、耐药和临床治疗中起着重要的推动作用,同时也具有作为CRPC生物标志物和治疗靶标的巨大潜力。现总结分析AR与AR-V7的结构和功能上的差异,以及在AR靶向药物作用下CRPC患者的疗效,为CRPC的治疗提供理论依据。阐述AR-V7在PCa治疗和耐药方面的主要研究进展及其在判断CRPC疗效和预后方面的作用,同时进一步分析AR-V7特异性检测在临床应用中的不足之处,以期取得技术上的进步和发展。     

去势抵抗性前列腺癌形成机制的研究进展

前列腺癌是男性最常见的恶性实体肿瘤之一,去势治疗是其主要的初期治疗手段,但其中大部分患者仍会复发、转移及进展为去势抵抗性前列腺癌。机体通过多种途径再激活雄激素受体(AR),如AR基因扩增及过度表达、AR的突变、AR共抑制因子及共激活因子的相互作用、生长因子及细胞因子介导的信号通路的加强、AR剪接变异体的作用等确保了AR在持续低水平雄激素的环境下仍能发挥重要功能。肿瘤干细胞可能是前列腺癌耐药、转移、复发及出现放射性耐受的主要原因。前列腺癌细胞发生神经内分泌分化可能是肿瘤细胞对药物抵抗的一种自身反应,而神经内分泌化分细胞的过度增殖导致神经内分泌前列腺癌的发生。     

雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌雄激素受体表达水平的变化

目的:从雄激素受体表达水平变化的角度,探讨雄激素依赖性前列腺癌向雄激素非依赖性前列腺癌转化的可能机理。方法:体外培养雄激素依赖性前列腺癌细胞株(LNCaP细胞)和雄激素非依赖性前列腺癌细胞株(PC-3细胞),应用流式细胞术测定两种细胞株在生理盐水和二氢睾酮(DHT)作用下雄激素受体(AR)的表达水平。结果:两种细胞株均有AR表达,两种条件下AR的表达水平分别为:LNCaP细胞生理盐水处理组85.99±4.97,DHT处理组93.74±3.63;PC-3细胞生理盐水处理组8.52±1.57,DHT处理组9.52±1.75,两种条件下LNCaP细胞的AR表达水平均高于相应条件下PC-3细胞的AR表达水平,两者有显著性差异(P<0.05)。DHT作用下LNCaP细胞的AR表达水平显著高于生理盐水作用下LNCaP细胞的AR表达水平(P<0.05);DHT作用下PC-3细胞的AR表达水平与生理盐水作用下PC-3细胞的AR表达水平无显著性差异(P>0.05)。结论:雄激素依赖性前列腺癌细胞过表达AR,并且二氢睾酮能促进其表达AR;雄激素非依赖性前列腺癌细胞AR表达较少,二氢睾酮对其AR表达无明显作用,雄激素依赖性前列腺癌向雄激素非依赖性前列腺癌转化可能与前列腺癌雄激素受体表达水平下降有关。     

雄激素受体在不同激素依赖特性的前列腺癌细胞株中的表达及活性

目的:探讨雄激素受体(AR)在前列腺癌激素依赖特性转变过程中的可能作用.方法:分别应用Western Blot和RT-PCR法检测四种前列腺癌细胞株(LNCaP,C4,C4-2及C4-2B)的AR蛋白表达差异和转录活性差异状况,并初步分析其在前列腺癌雄激素依赖特性转化过程中所发挥的作用.结果:AR在雄激素依赖的低转移性细胞株LNCaP中的蛋白表达量和转录活性最低,同时AR在雄激素非依赖的高转移性细胞株C4,C4-2及C4-2B细胞株中的蛋白表达、转录活性却逐渐增高.结论:AR在雄激素依赖特性和转移潜能不同的前列腺癌细胞株之间确实存在着有意义的差异表达,而这种表达差异可能在影响前列腺癌激素依赖特性转变过程中发挥重要作用.     

蛋白水解靶向嵌合体与纳米技术在去势抵抗性前列腺癌治疗中的发展现状及展望

尽管雄激素剥夺疗法对于进展性和转移性前列腺癌的治疗有一定效果, 但患者不可避免产生耐药, 发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。其中, 雄激素受体(AR)信号通路再激活是CRPC进展的关键驱动因素。近年来, 蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)通过与靶蛋白、E3泛素化连接酶形成三元复合物对靶蛋白高效特异性降解, 在CRPC领域得到迅速发展, 其中ARV-110, ARV-471、AR-LDD均已进入临床试验阶段。然而, PROTACs分子在研究进程中面临诸多困难。随着纳米医学的发展, 其与PROTACs联合应用或将对降低CRPC患者AR的表达, 解决病情进展起到重要作用。本文就AR与CRPC的治疗, 以及PROTACs的作用机制及特点, PROTACs在去势抵抗性前列腺癌研究领域的应用情况及现存问题等进行了综述。     

前列腺癌中雄激素受体基因突变的研究

应用受体的放射配基结合分析（ＲＢＡ）和多聚酶链反应单链构象多态分析（ＰＣＲＳＳＣＰ）技术对未经治疗的１６例前列腺癌和２３例前列腺增生症组织中雄激素受体的表达水平和雄激素受体基因第８外显子突变情况作检测。结果显示，前列腺癌中雄激素受体的平均水平明显高于前列腺增生症，在２例前列腺癌和１例前列腺增生症标本中检出雄激素受体基因第８外显子突变，前列腺癌中雄激素受体的表达水平与雄素受体基因突变和前列腺癌临床分期具有相关性。结果表明，在前列腺癌中雄激素受体有过量表达，有必要对雄激素受体基因突变与前列腺癌和前列腺增生症的关系做进一步研究。     

新型雄激素受体拮抗剂治疗去势抵抗性前列腺癌的研究进展

[摘要]　前列腺癌的进展与雄激素受体（androgen receptor,AR）以及AR反应通路相关,进展期前列腺癌患者需接受雄激素阻断治疗,而去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）的临床治疗更加复杂。Enzalutamide,ARN-509,ONC1-13B三种新型AR拮抗剂是用于AR的靶向药物,临床研究正在进行中。AR拮抗剂效果明显且副作用小,因此应用这一类药物治疗CRPC的方法便日益凸显其重要性。     

FOXA1基因介导AR在前列腺癌去势抵抗转化中的研究进展

前列腺癌是全球男性继肺癌之后的第二大常见恶性肿瘤,严重威胁着男性健康。随着前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)筛查技术的日益成熟,前列腺癌患者越趋年轻化。前列腺癌是一种雄激素依赖型的恶性肿瘤,雄激素受体（androgen receptor,AR）的异常改变在其去势抵抗转化过程中起重要作用。FOXA1作为FOXA家族基因中的一种转录因子,与前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生、发展及转移密切相关,研究表明FOXA1基因可通过介导AR通路调控前列腺癌去势抵抗转化。现就FOXA1基因介导AR通路在前列腺癌去势抵抗转化中的作用机制研究进展作一综述。     

自制抗人雄激素受体单克隆抗体检测肝癌标本中AR的表达

目的：探讨原发性肝癌病人雄激素受体表达，进一步评价自行研制抗人雄激素受体(androgen receptor,AR)单克隆抗体(McAb)。方法：采用免疫组化法检测35例原发性肝癌病人雄激素受体。结果：原发性肝癌病人雄激素受体71％为阳性，癌组织与癌周围组织相比，AR表达有显著差异(P＜0．01)。自制AR McAb与进口AR多抗存在正相关r＝0．87，P＜0．001。结论：原发性肝癌病人雄激素受体表达与肿瘤大小及分化程度存在相关性，可为原发性肝癌激素治疗提供初步资料；自制抗AR McAb可代替进口AR多杭应用于临床及科研工作。     

IGF-IR与前列腺癌的研究进展

前列腺癌是男性每年肿瘤相关死亡的第二大致死因。数十年来,雄激素剥夺疗法是治疗晚期或转移性前列腺癌患者的黄金标准,但这种治疗策略仅获得最初的效益,最终进展为去势抵抗性前列腺癌,所有的治疗,仅仅相对延长生存期。胰岛素样生长因子1型受体(IGF-1R)的过度表达介导前列腺癌细胞的生存。阻断IGF-1R及其下游信号通路,具有抑制前列腺癌细胞增殖、分化及促凋亡的效应。本文就IGF-1R表达与前列腺癌的发生、进展及迁移的关系,以及靶向治疗IGF-1R信号通路的研究进展予以综述。     

IL-6对去势抵抗性前列腺癌发生发展作用的研究进展

前列腺癌目前是全球男性第二大恶性肿瘤,在美国肿瘤发病率中已超过肺癌排名第一位,我国发病率也逐年上升,2008年死亡率已达到4.19/10万。接受前列腺癌最经典的去势抗雄治疗后,中晚期患者大多沦为去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer, CRPC),病情一度恶化难以控制,成为死亡率上升的主要原因。临床上发现术后局部的持续炎症感染以及慢性炎症能够降低药物疗效,使病情恶化乃至复发转向去势抵抗性。IL-6是在各种肿瘤中最常见的炎症因子,它可以通过促进癌细胞增殖、迁移、侵袭乃至肿瘤局部血管的生成等增加抗恩杂鲁胺等化疗药物的耐药性,提高复发风险,使预后不良。近些年越来越多的研究揭示了IL-6能在低水平雄激素环境下促进CRPC细胞增生,能刺激雄激素受体(AR)活化和过分稳定,提高雄激素相关基因如AKR1C3的表达重新合成雄激素,提高CRPC对化疗药物的耐药性等方面与去势抵抗性发生发展有关联。本文主要从IL-6对前列腺癌细胞的增值与凋亡,非配体性激活AR信号通路,雄激素表达相关基因,抗肿瘤耐药性等影响进行阐述,为针对性调控IL-6治疗CRPC提出了更多的理论依据和临床思路。     

雄激素受体辅调节因子BAP18在大鼠睾丸细胞中的表达及其意义

观察溴区PHD结构域转录因子（BPTF）相关蛋白18（BAP18）在睾丸细胞中的表达及其在雄激素受体（AR）信号通路过程中发挥的作用，阐明BAP18调控AR信号通路的具体靶基因，探讨BAP18在睾丸细胞中发挥的生物学功能。