胆固醇在阿尔茨海默病发病机制中的作用

一、AD 的β淀粉样多肽假说无论早发型还是迟发型 AD,它们的一个共同特征是β淀粉样多肽(Beta-amyloid,Aβ)在脑的特定区域的异常聚集。这种异常聚集在细胞外形成老年斑,是 AD 特征性的病理改变之一。APP 加工代谢的主要途径有二:①是非淀粉样肽原途径或所谓结构性分泌途径(constitutive secretory),即由α分泌酶(α-secretase)水解 AβLys16-Leu17产生一个100kD 的可溶性 APP N 端和一个9kD 的膜结合的 APP C 端;②是淀粉样肽源途径,即先由β分泌酶(β-secretase,β-site APPcleaving enzyme,BACE)切割 APP N 端,然后由γ分泌酶(γ-secretase)切割跨膜区从而生成Aβ。γ分泌酶可以裂解Aβ339～44之间的肽键,从而产生39～43个氨基酸的有神经     

测定海马脑片可溶性淀粉样前体蛋白分泌量的方法

淀粉样蛋白 (am yloidβ- protein,Aβ)在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发生、发展中有着重要意义 [1 ,2 ] ,它系病理情况下 ,由淀粉样前体蛋白 (APP)经历β、γ分泌酶两次加工和剪切而成 ;而正常情况下 APP通过 α分泌酶生成可溶性淀粉样前体蛋白 (s APP) ,因此 Aβ的产生与s APP的产生相互制约。 AD患者尸解时其大脑 Aβ含量升高而 s APP含量下降 ,证实上述说法并提示 s APP水平测定具有的重要意义。谷氨酸刺激皮质脑片、电刺激海马脑片 [3,4] 等研究表明有多种因素可以调节 s APP分泌。本实验结合递质刺激与海马结…     

血小板淀粉样前体蛋白加工过程：1种阿尔茨海默病的生物标记物

脑内淀粉样前体蛋白（APP）通过下述两种途径进行加工：由β-分泌酶和γ-分泌酶介导的淀粉样通道产生Aβ（β-淀粉样蛋白4kDa）肽或由β-淀粉样蛋白区域的α-分泌酶介导产生非淀粉样产物。在31例阿尔茨海默病（AD）患者和10例年龄相匹配的健康对照受试者中，研究22kDa片段的血小板水平，上述片段包括Aβ（β-淀粉状蛋白4kDa）肽、β-分泌酶（BACE1）、α-分泌酶（ADAMl0）和120—130kDa到110kDa肽的APP异构体比。研究发现，与正常对照者相比，AD患者的Aβ4水平升高、BACE1活性增加、ADAM10活性和APP比降低。上述研究结果提示，与脑内APP的加工相同，血小板APP也是通过淀粉样和非淀粉样通道进行加工的，并且AD患者血小板APP的加工过程与对照者相比有所改变，这也许可以作为临床试验中诊断AD、病程和监测药物疗效的生物标记物。     

胆固醇在阿尔茨海默病发病机制中的作用

一、AD的β淀粉样多肽假说 无论早发型还是迟发型AD，它们的一个共同特征是β淀粉样多肽（Beta-amyloid，邯）在脑的特定区域的异常聚集。这种异常聚集在细胞外形成老年斑，是AD特征性的病理改变之一。APP加工代谢的主要途径有二：①是非淀粉样肽原途径或所谓结构性分泌途径（constitutive secretory），即由α分泌酶（α-secretase）水解AβLys16-Leu17产生一个100kD的可溶性APPN端和一个9kD的膜结合的APP C端；     

淀粉样前体蛋白在阿尔茨海默病分子生物学和临床医学中的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的老年性痴呆症,主要病理表现有两种,即:细胞内发生神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)、细胞外产生淀粉样沉积物(俗称老年斑,senile plaques,SP).NFTs的聚集主要是微管Tau蛋白异常高度磷酸化的生成;SP的淀粉样沉积物主要成份是β-淀粉样肽(Aβ,包括Aβ40和Aβ42),由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)分解而来,被认为在AD的发病机制中起着十分重要的作用.近年来很多研究都集中在α、β和γ-分泌酶对APP的作用和Aβ生成的影响上,以及家族性AD(FAD)和散发性AD(SAD)的发病原因和进程的研究.本文主要综述了APP的代谢通路与淀粉样物生成对AD发病的假说;早发性和迟发性AD与APP、PS1、PS2和ApoE基因突变的关系,以及目前Aβ疫苗对AD治疗和预防作用的研究进展.     

细胞因子在阿尔茨海默病的发生和发展中的作用

<正>阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种常见的神经系统退行性疾病,临床表现为进行性认知功能减退,典型病理改变为老年斑(senile plaque,SP)、神经原纤维缠结(neuronal fibrillary tangles,NFT)及神经元丢失,病情呈进行性加重,病因迄今未明。AD的一项重要病理特征是脑内存在大量老年斑(SP),其主要成分是Aβ。Aβ源自β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。APP首先经β分泌酶途径裂解为sAPPβ及C99肽段,后者在γ分泌酶的作用下产生     

灌胃对老龄大鼠海马内APP裂解酶基因表达的影响

与阿尔茨海默病(AD)相关的酶主要是指淀粉样蛋白前体(β-amyloid precursor protein,APP)裂解酶,目前所知道的包括α-分泌酶(主要为a disintegrin and metalloproteinase(ADAM)10和ADAM17)、β-分泌酶(β-secretase,主要为BACE1)和γ-分泌酶(主要为presenilin1,PS1).     

中药对Aβ25-35损伤的SH—SY5Y细胞的保护作用

目的：研究阿尔兹海默病（Alzheimer disease,AD）治疗常用中药熟地黄、黄芪等几种单味药及中药复方左归丸对β淀粉样蛋白（Aβ）产生及聚集的影响,以探讨中药对AD的保护作用。方法：用Aβ25-35对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞进行损伤,制备AD细胞模型。采用刚果红染色、MTT法检测熟地黄、黄芪、石菖蒲等中药对Aβ聚集的影响;Real—timePCR方法观察这几种中药的药物血清对细胞的β淀粉样蛋白前体（APP）基因、β-分泌酶、γ-分泌酶表达的影响。结果：刚果红染色结果显示,山茱萸、黄芪、当归和左归丸可以抑制Aβ25-35聚合,形成长的淀粉样原纤维;熟地黄、山茱萸、黄芪、当归、左归丸对Aβ所致细胞的损伤均有保护作用,并呈现剂量依赖关系;低浓度的石菖蒲及远志能够保护细胞,但高浓度的石菖蒲和远志对细胞无保护作用。实时定量PCR结果显示,熟地黄、黄芪、左归丸对APP、β-分泌酶及γ-分泌酶的mRNA表达均有不同程度的抑制;当归能抑制β-分泌酶mRNA的表达。结论：熟地黄、山茱萸、黄芪、当归等中药及左归丸对Aβ损伤的神经细胞均有保护作用,其可能是通过抑制APP、β-分泌酶及γ-分泌酶mRNA的表达,从而减少Aβ的产生及聚集、降低Aβ的沉积,以达到防治AD的作用。     

早老素与阿尔茨海默病关系的研究进展

目的:研究早老素蛋白(presenilin,PS)的基因多态性与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病的关系。方法:PS在神经细胞中广泛分布,主要定位在内质网。突变的PS可使Aβ42分泌增多,增强神经细胞对凋亡刺激物的敏感性,影响Notch信号通路,降低β-catenin的稳定性,在AD的发生中起到重要作用。结果:突变的PS会影响APP与PS复合体正常的相互作用、促进APP的转运及代谢过程。影响APP和Aβ能否离开内质网。突变的PS通过其在γ-分泌酶的作用影响正常Nacth剪切,引起神经细胞死亡。结论:PS基因突变对APP代谢具有明显影响,与notch信号途径及神经细胞的凋亡关系密切。     

靶向β和γ分泌酶治疗阿尔茨海默病的研究进展

β淀粉样蛋白沉积所形成的老年斑是阿尔茨海默病(AD)的三大病理改变之一.淀粉样蛋白代谢关键的分泌酶成为治疗AD很有潜力的靶点,β和γ分泌酶及其抑制剂成为AD的研究热点.本文介绍了近年来在β淀粉样蛋白假说、分泌酶及其抑制剂上所取得的研究进展和尚存在的不足,为此类新药的开发提供一个很好的参考依据.     

β-分泌酶研究

β-分泌酶（β-siteAPPcleavingenzyme,BACE）在β位点裂解β淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid precurgor protein,APP）并产生β淀粉样蛋白（Amyloid protein,Aβ）,Aβ的聚集是形成阿尔茨海默病（Alzhemier’s disease,AD）患者脑中老年斑的主要原因,引起神经元损伤和认知功能减退,在AD的发病过程中起到中心和共同通道的作用。     

与阿尔茨海默病密切相关的α-,β-和γ-分泌酶的研究进展

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的脑内神经元退变性疾病。β淀粉样蛋白（Aβ）学说认为,Aβ凝集和聚积是AD病理发生、发展的起始因素,而其他的病理改变如脑内神经纤维缠结、神经元的功能紊乱和丢失等,均被认为是由于Aβ的解离与凝聚、清除与产生的失衡所引发的。目前认为,β-和γ-分泌酶抑制剂是最合理和有效的AD治疗药物。此外,α-分泌酶激动剂也可减少Aβ的产生。近年来,人们对于分泌酶的认识取得了新的进展,本文重点对这方面进行综述。     

裂蹄木层孔菌菌丝体培养物中的β-分泌酶抑制剂hispidin

阿尔茨海默病(AD)的主要特征是淀粉样蛋白沉积(淀粉样斑块),淀粉斑块主要成分是β-淀粉肽(Aβ)Aβ的形成与β-分泌酶有直接关系,而α-分泌酶则可防止Aβ的形成。因此,抑制β-分泌酶和诱导α-分泌酶可能是减少脑中Aβ形成的标靶。作者测试了256种植物和真菌提取物,从裂蹄木层孔菌Phelli-nus linteus Teng菌丝体培养液中分离、鉴定     

急性应激加速阿尔茨海默症发生与发展

目的评估急性应激对阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)发生与发展的影响。方法利用急性束缚的方法建立急性应激模型,处理C57小鼠2h后,用荧光底物实验、ELISA和westernblot方法等检测比较急性应激组与对照组之间的β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)水平、γ-分泌酶(γ-secretase)活性及Tau蛋白磷酸化的变化,并用Sigmaplot软件对结果进行统计分析。结果研究发现急性应激能使C57小鼠海马中γ-分泌酶的活性增强、Aβ产生增加及Tau蛋白的磷酸化水平升高。结论急性应激可能对AD的发生与进展有重要作用。     

钙调神经磷酸酶在阿尔茨海默病中作用机制的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's diease,AD)是以进行性认知功能下降和记忆力减退为主要特征的神经系统退行性疾病.AD的主要病理特征是神经原纤维缠结(neuro-fibrillary tangles,NFTs)和细胞外淀粉样老年斑(senile plaques,SP)的形成.NFTs是由于过度磷酸化的微管相关蛋白Tau于神经元内高度螺旋化而成.SP是由淀粉样前蛋白(amyloid precursor protein,APP)在β-分泌酶(β-secretase)和γ-分泌酶(γ-secretase)水解作用下形成β-淀粉样肽(β-amyloid peptid,Aβ)在细胞外沉积而成.除少数家族性AD外,大部分散发性AD的发病机制尚未明确.近年来关于AD发病机制研究很多,有β-淀粉样蛋白瀑布假说、tau蛋白假说、钙离子失衡假说等.已经有研究证实钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)与Tau蛋白的磷酸化[1]、突触的可塑性[2]及神经元细胞的凋亡[3]等有关,但CaN在AD中的具体机制还不甚明了.本文就CaN在AD中的作用机制进行综述.     

裂蹄木层孔菌菌丝体培养物中的β-分泌酶抑制剂hispidin[英]／Park I-H…∥Planta Med

阿尔茨海默病(AD)的主要特征是淀粉样蛋白沉积(淀粉样斑块)，淀粉斑块主要成分是β-淀粉肽(Ap)。Aβ的形成与β-分泌酶有直接关系，而α-分泌酶则可防止Aβ的形成。因此，抑制β-分泌酶和诱导α-分泌酶可能是减少脑中Aβ形成的标靶。作者测试了256种植物和真菌提取物，从裂蹄木层孔菌Phellinus linteus Teng菌丝体培养液中分离、鉴定了一种小分子β-分泌酶(BACEl)抑制剂hispidin，     

中医药调控“APP代谢途径”治疗阿尔茨海默病的研究进展

淀粉样前体蛋白（APP）代谢异常导致β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide Aβ）沉积，此过程与阿尔茨海默病（AD）的发生、发展密切相关。寻找调控APP代谢途径治疗AD的潜在药物是目前该领域的研究热点之一。对近年来中医药调节"APP代谢途径"中不同靶点的研究进展进行综述，探寻中医药治疗AD的作用机制，为防治AD提供新思路及实验依据。     

脂联素与老年性痴呆的研究进展

老年性痴呆(AD)是一组由多种病因引起、发病机制复杂、多见于老年人群的慢性进行性脑变性疾病。临床上以进行性记忆衰退、精神和行为异常为主要表现。近年来的研究提示,糖代谢异常特别是2型糖尿病(T2DM)、脂代谢异常等与AD发病密切相关,可能通过干扰胰岛素细胞信号转导通路等分子机制上调了淀粉样前体蛋白(APP)的淀粉样代谢途径(β-分泌酶途径),导致β淀粉样蛋白(Aβ)寡聚体异常增多和沉积,形成老年斑,进而启动Aβ的级联反应,如促进tau蛋白的异常磷酸化和神经原纤维缠结、氧化应激、线粒体损伤、神经元凋亡等。近期学者们对糖脂代谢异常与AD的研究中发现脂联素(adiponectin)代谢异常是一个重要因素。本文就脂联素与AD的研究概况作简要综述。     

灌胃对老龄大鼠海马内APP裂解酶基因表达的影响

与阿尔茨海默病（AD）相关的酶主要是指淀粉样蛋白前体（β-amyloid precursor protein,APP）裂解酶,目前所知道的包括α-分泌酶（主要为a disintegrin and metalloproteinase（ADAM）10和ADAM17）、β-分泌酶（β-secretase,主要为BACE1）和γ-分泌酶（主要为presenilin1,PS1）.本研究对灌胃大鼠海马内所有的四个指标均进行了基因表达的检测。现将结果报告如下。     

AMPK/SIRT1-PPARγ-PGC1α-BACE1信号通路及其相关因子在阿尔茨海默病病理改变中的作用

阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的中枢神经系统退行性疾病,主要病理表现为β淀粉样蛋白(Aβ)积聚形成神经炎性斑、过度磷酸化的微管Tau蛋白形成神经元纤维缠结、神经元缺失和胶质增生,其中Aβ的生成和清除研究较多。大脑能量代谢异常可导致上述AD样病理变化,而AMP活化的蛋白激酶(AMPK)活化后可改善大脑能量代谢,通过抑制β位淀粉样前体蛋白裂解酶1表达及活性,进而调节淀粉样前体蛋白的裂解,以减少Aβ的生成,过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)及过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)也具有类似的作用。此外,AMPK与沉默信息调节因子1的激活及相互作用对PPAR-γ、PGC-1α的信号转导及生理功能起重要作用。