他克莫司缓释剂治疗儿童原发性肾病综合征的药代动力学特点

目的 他克莫司是一种新型钙调磷酸酶抑制剂,目前被广泛应用于成人肝或肾移植术后,也被逐渐广泛应用于肾病综合征患儿。他克莫司缓释胶囊是每日单次口服的缓释剂型,本研究目的是初步探讨他克莫司缓释剂治疗儿童原发性肾病综合征的药代动力学特征。方法 8例受试者系北京大学第一医院2011年6—8月原发性肾病综合征患儿。晨起单次口服不同剂量他克莫司缓释胶囊,给药剂量分别为0.02 mg/kg(n=2)、0.05 mg/kg(n=2)、0.10 mg/kg(n=4),在服药前及服药后1、2、4、6、8、10、12 h分别取静脉血1~2 mL,受试者不用影响他克莫司浓度的其他药物、食物及饮料。采用酶放大免疫分析法,测定他克莫司血药浓度,以Phoenix计算其药代动力学参数。结果 药代动力学数据采用非房室模型分析。3个剂量组(0.02 mg/kg,0.05 mg/kg和0.10 mg/kg)药代动力学参数如下:血药峰浓度分别为(1.7±1.0) μg/L,(3.1±1.9) μg/L,(8.0±3.5) μg/L;药物浓度-时间曲线下面积分别为(47.2±47.1) h·μg/L,(84.0±13.1) h·μg/L,(175.6±107.1) h·μg/L;表观清除率分别为(0.8±0.9) L/(h·kg),(0.4±0.1) L/(h·kg),(1.9±1.3) L/(h·kg);经剂量归一化的表观分布容积分别为(7.0±3.4) L/kg,(12.4±8.4) L/kg,(73.6±68.6) L/kg。0.05 mg/kg剂量组经剂量归一化的血药峰浓度和经剂量归一化的药物浓度-时间曲线下面积的平均值均高于0.02 mg/kg及0.10 mg/kg剂量组。3个剂量组的药物浓度-时间曲线均呈现2次高峰,第一次高峰出现在服药后约2 h,服药后约12 h出现次级高峰;0.10 mg/kg剂量组药物浓度出现两次峰值的现象较0.02 mg/kg及0.05 mg/kg剂量组更显著。结论 他克莫司缓释剂治疗原发性肾病综合征患儿的药代动力学存在个体间差异,本研究初步探讨了他克莫司缓释剂治疗儿童原发性肾病综合征的药代动力学特征,为后续大样本的研究提供了参考依据。     

他克莫司对肝移植患者血药浓度安全性的影响

目的:探究他克莫司对肝移植患者血药浓度及安全性的影响。方法:选取43例肝移植患者随机分为研究组和对照组。研究组患者23例,选择小剂量他克莫司治疗;对照组患者20例,选择大剂量他克莫司治疗;观察两组患者术后并发症、移植肝功能等情况。结果:术后第3和6个月时,两组患者移植肝的总胆红素和谷丙转氨酶有统计学差异(P<0.05),第1、2及12个月移植肝的总胆红素和谷丙转氨酶无统计学差异(P>0.05);两组患者在胆管、血管并发症及急性排斥反应上无统计学差异(P>0.05);研究组患者的糖尿病的发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论:小剂量他克莫司在减少肝移植患者肝功能不全、糖尿病并发症方面其安全性优于大剂量他克莫司。     

肝移植术后患者他克莫司血药浓度的比较

目的探讨肝移植术后他克莫司血药浓度对患者安全性的影响。方法回顾性分析我院近六年32例肝移植患者的临床资料,观察术后存活率、移植肝功能及并发症发生情况,比较不同血药浓度对安全性的影响。结果术后他克莫司血药浓度相对低的患者发生肝功能不全、新发糖尿病等并发症的几率低。结论术后发生肝功能不全及新发糖尿病等并发症与他克莫司血药浓度有一定的相关性;肝移植术后应用低剂量他克莫司更安全。     

肝移植1例的他克莫司全血浓度监测

目的为了避免他克莫司的不良反应,对使用他克莫司的肝移植患者实施治疗药物监测。方法用微粒子酶免疫法测定肝移植患者口服他克莫司后的全血谷浓度,并观察排斥反应的发生及药物的不良反应。结果他克莫司的血药浓度在术后一月后应维持在15～20μg.L-1。当肝移植患者被给予他克莫司、泼尼松和骁悉,其浓度与剂量存在正相关。结论对于肝移植患者,他克莫司的全血药物浓度监测是很必要的。     

群体药代动力学/群体药效动力学原理及研究方法

自美国食品药品管理局(FDA)允许群体分析法在新药Ⅱ期、Ⅲ期临床试验中用于特殊生理病理受试对象的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)评价以来，群体药代动力学／群体药效动力学(PPK／PPD)的研究方法、统计分析、常用软件及其在临床药理学中的应用有了较大发展。作者介绍了PPK／PPD的基本原理、实验设计、模型确定和参数验证的进展。     

他克莫司血药浓度-时间曲线下面积监测方法

目的 探讨肾移植术后准确反映他克莫司(FK506)药物浓度-时间曲线下面积(AUC)的监测方法.方法 16例肾移植受者先用抗淋巴细胞球蛋白和甲泼尼龙诱导治疗3 d,术后第3天首剂口服0.075 mg/kg FK506后,以ELISA法测定服药后各时间点血药浓度,采用3p87药代动力学计算程序将测得的FKS06浓度自动拟合计算出各药代动力学参数,利用Pearson相关和多元线性逐步引入--剔出回归(Stepwise)等统计学方法,统计处理FKS06各时间点血药浓度与AUC之间的相关性数据,计算出相关系数(r)、回归方程和多元相关系数(R).结果 首剂口服同一剂量FK506后,除C1.0外,C0.5、C1.5、C2.0、C3.0、C5.0、C8.0、C12.0与AUC之间的相关性差异有统计学意义(均P＜0.05).多元回归方程显示单时间点血药浓度C15与AUC相关性最好(R=0.92,R2=0.85),若应用两时间点血药浓度及三时间点血药浓度的简化的AUC监测策略,C2.0、C1.5及C5.0、C1.5、C3.0与AUC的相关性最好(R=0.97,R2=0.94及R=0.99,R2=0.99).结论 首剂口服同一剂量FK506后,C5.0监测方法可能是最准确的单时间点血药浓度的AUC监测;C5.0、C1.5或者C5.0、C1.5、C3.0简约AUC监测方法可能是最具成本-疗效的FK506临床监测策略.     

肝移植术后服用他克莫司致神经毒性反应的观察

目的探讨肝移植术后如何安全有效地服用他克莫司(FK506).方法对16例肝移植病人术后他克莫司用量、血药浓度及他克莫司对神经毒性损害进行对比观察.结果不同时间段,他克莫司用药剂量大小、血药浓度高低对神经损害副反应差异有极显著性.结论他克莫司是肝移植术后安全有效的强免疫抑制剂,其神经毒副反应与他克莫司用药剂量大小、血药浓度高低及合并应用潜在性的神经毒性药物呈正相关关系.     

原位肝移植术后患者早期神经毒性反应与他克莫司血药浓度的关系

目的:探讨他克莫司(FK506)血药浓度与原位肝移植(OLT)术后早期神经系统并发症的关系.方法:选择2005年1月至2007年9月间173例OLT术后应用他克莫司 霉酚酸酯 甲泼尼龙三联免疫抑制治疗的患者,监测其他克莫司血药谷值浓度,观察术后第7～30日的神经毒性反应(包括兴奋型和抑制型),比较发生及未发生神经毒性反应患者他克莫司平均血药谷值浓度.结果:术后早期神经毒性反应的发生率达43.9%,其中兴奋型占85.5%,抑制型占14.5%;92.1%发生在术后第7～21日.所有发生神经毒性反应患者及兴奋型、抑制型患者各自的他克莫司血药谷值平均浓度均明显高于未发生神经毒性反应的患者(P＜0.05).各种神经系统毒性反应中肢体震颤、兴奋失眠和多语症状的发生率最高,且三者各自的他克莫司血药谷值浓度平均值均明显高于未发生神经毒性反应的患者(P＜0.05).结论:他克莫司血药浓度的高低是引起肝移植术后早期神经系统并发症的重要影响因素.     

他克莫司国内首例换脸术患者的个体化用药

目的:研究他克莫司(FK506)在换脸术患者体内药动学特征及规律,并以此为依据制定个体化给药方案,确保免疫抑制剂FK506用药的安全有效.方法:口服FK506达稳态后,给药前和给药后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8 和12 h 抽取全血样品,采用MEIA法进行全血药物浓度测定,以DAS2.0药动学软件程序拟合求算FK506在体内药动学参数;基于此临床药动学特征,结合该患者临床疗效和不良反应制定合理安全的给药方案,总结出适合该患者的治疗窗.结果:口服FK506达稳态时,其主要的药动学参数:达峰时间Tmax为1.5 h,最大全血浓度Cmax为51.4 ng/mL,消除半衰期T1/2为13.4 h,曲线下面积AUC0-12为600.58 ng/(mL·h);治疗窗谷浓度范围控制在15～20 ng/mL ,活检检验和实验室检查结果显示FK506的剂量控制在安全的治疗窗内,移植术后未出现严重的排异反应和明显的免疫抑制剂的毒副作用.结论:FK506治疗窗谷浓度范围15～20 ng/mL具有良好的免疫抑制效果,此浓度范围既可满足此患者免疫抑制作用,又可减少FK506的毒副作用.     

Population pharmacokinetics of remifentanil in patients undergoing orthotopic liver transplantation

Backgroud Little is known about the influence of liver transplantation on the pharmacokinetics of most anesthetic drugs. The goal of this study was to study the population pharmacokinetics of remifentanil in the different phases of orthotopic liver transplantation （OLT） and the influence of relevant factors.
Methods Thirteen adult patients undergoing OLT were enrolled. A single bolus infusion of remifentanil 5 IJg/kg was administered during the preanhepatic, anhepatic and neohepatic phases of OLT. Arterial blood samples of 1.5 ml were collected at 0 （baseline）, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60 and 90 minutes after drug administration. Remifentanil concentration was assayed by high-performance liquid chromatography/mass spectrometry/mass spectrometry （HPLC/MS/MS）. Population pharmacokinetic modeling was performed using nonlinear mixed-effects modeling （NONMEM）.
Results The pharmacokinetics of remifentanil in patients undergoing OLT was best described by a two-compartment open model. The pharmacokinetic parameters were not influenced by age, gender, operative phase, blood temperature, rehydration volume, or blood loss volume during sampling. The volume of distribution in the central compartment （V1） and the volume of distribution in the peripheral compartment （V2） were influenced by body weight.
Conclusions The population pharmacokinetics of remifentanil in patients undergoing OLT can be well described by a two-compartment open model. The functional status of the liver does not significantly affect the pharmacokinetics of remifentanil, but the body weight is an influential factor of V1 and V2.     

肝移植术后他克莫司血药浓度与血糖、血脂的相关关系探讨

目的探讨肝移植患者术后他可莫司(FK506)血药浓度与血糖、血脂之间的相关关系。方法微粒子酶免疫法(MEIA)测定FK506血药浓度;酶法测定血糖、血脂,动态观察血糖、血脂与不同血药浓度的关系。结果FK506血药浓度与血糖呈直线正相关关系;FK506血药浓度与甘油三酯呈直线正相关关系;FK506血药浓度与总胆固醇相关程度较低。结论肝移植患者使用FK506后应进行血糖、血脂的动态监测,避免因血糖、血脂升高给机体带来的一系列损害。     

群体药物代谢动力学原理及应用进展

群体药物代谢动力学(PPK)在西方国家已有将近40年的发展和应用历史,越来越广泛地用于临床合理用药和个体化给药中。本文简要介绍了PPK基本原理,求算PPK参数的有关方法,重点阐述了目前较常应用的非线性混合效应模型法,并列举了群体药物代谢动力学在常规治疗药物监测、个体化给药以及上市前新药研究中的应用实例。     

他克莫司药代动力学特点及其在肾移植术后的应用

目的了解肾移植患者体内他克莫司(FK506)药代动力学特征,为临床制定个体化用药方案提供依据.方法采用微粒子酶免分析仪测定3例肾移植患者用药前后不同时间全血中FK506浓度,以3P97药动学程序拟合求算FK506药动学参数.结果在患者口服FK506[0.15mg/(kg·12 h)]达稳定态,FK506在体内处置为一室开放模型.药动力学参数如下:药物半衰期(t1/2)分别为3.9、6.2和8.8 h,峰值浓度(Cmax)分别为75.3、58.2和25.1mg/mL,血药达到峰值浓度时间(Tmax)为1.2、1.5和1.4 h,药物浓度-时间曲线下面积(AUC)为526.6、483.2和355.7 ng·h/mL,全血浓度波动差值为63.4、42.6和13.7ng/mL.结论为降低FK506全血浓度波动范围,采用6～8h一次口服FK506更为适宜,同时应加强FK506血药浓度监测,确保用药安全和有效.     

儿童群体药代动力学研究进展

儿童是临床医疗面临的一个特殊群体,因年龄不同而致个体差异较大,临床用药需要个体化。近年来,群体药代动力学发展迅速,广泛应用于临床药学研究中,是实现个体化给药的有效途径。国内外针对一些治疗窗窄、个体差异化大的儿童用药进行了大量的群体药代动力学研究,为临床制定安全、合理的儿科给药方案提供了参考。     

他克莫司在成人与儿童尸体及活体肝移植受体间的代谢差异

【目的】考察术后早期成人与儿童肝移植受体间的代谢差异,为临床合理使用免疫抑制剂提供参考。【方法】回顾性选取2007年5月-2013年2月在武警总医院器官移植中心接受尸体及活体肝移植术的成年及儿童肝移植受体40例,分为4组,分别考察各组术后早期他克莫司的剂量、血药浓度差异及其对于不同肝移植受体肝。肾功能、血液系统的影响。【结果】儿童活体肝移植他克莫司的剂量0．23mg·（kg·d）。与谷浓度7．63旧L均较尸体肝移植相应值[0．17mg·（kg·d）。与7．01μg/L】略高,但均无统计学差异;成人尸体肝移植他克莫司的剂量0．08mg·（kg·d）。略高于活体肝移植0．07mg·（kg·d）-1,而对应的谷浓度值（7．42μg/L与9.71μg/L）却恰好相反,前者无统计学差异,后者具有显著差异;儿童尸体肝移植剂量0．17mg·（kg·d）-1是成人尸体肝移植剂量0．08mg·（kg·d）-1的2．15倍,儿童活体肝移植剂量0．23mg·（kg·d）-1是成人活体肝移植剂量0．07mg·（kg·d）-1的3．42倍,组间比较均具有显著差异（P〈0．05）,而其相应谷浓度7．63雌几与9．71州L组间比较无显著差异;术后早期不同肝移植受体谷浓度均值为7．9μg/L,均未达到文献上10～15μg/L的目标值;生化参数除ALB、UA、PLT外,基本未达标。【结论】成人肝移植受体,要达到相同的谷浓度,活体肝移植与尸体肝移植比较,需要较小的他克莫司剂量;儿童要达到与成人相同的谷浓度,剂量是成人的2～4倍;术后早期他克莫司在不同肝移植受体间的代谢差异显著,需要个体化用药。     

肝肾移植术后他克莫司血药浓度影响因素的研究

目的：基于临床治疗过程的角度,研究影响他克莫司谷浓度的因素,为临床调整服药剂量提供参考。方法以肝肾移植术后患者为研究对象,服药后9～16小时测定血液中他克莫司谷浓度,分析谷浓度与可能的影响因素之间的关系。结果肾移植术后血药浓度高于肝移植术后,30～39岁年龄段血药浓度最高,女性血药浓度低于男性,服药剂量与血药浓度相关系数r分别为肝＝0．406,肾＝0．639。结论肝肾移植术后、性别、年龄、药物调整次数和服药剂量等都会影响他克莫司血药浓度。合并用药有利于控制血药浓度。服药剂量与谷浓度在一定范围内有相关。     

中国健康志愿者口服奈必洛尔的群体药代动力学模型的建立

建立中国健康志愿者口服奈必洛尔的群体药代动力学模型(PPK),评价奈必洛尔临床药代动力学的显著影响因素。收集25名健康志愿者的临床资料,进行单剂量和多剂量给药试验,志愿者口服奈必洛尔5 mg后,以LC-MS/MS法测定奈必洛尔血药浓度,用非线性混合效应模型法(NONMEM)建立奈必洛尔PPK模型,并用自举法进行验证。结果表明：奈必洛尔在健康志愿者体内的药代动力学可用二房室模型描述,个体间变异符合乘法模型。奈必洛尔中央室分布容积及清除率的群体典型值分别为1.84×10³ L和7.68×10² L/h。体重、舒张压、血尿素氮和代谢表型均对奈必洛尔的PPK参数有显著影响。自举法的验证结果与模型计算值相符。所建立的PPK模型可以较好的解释奈必洛尔药代动力学个体差异显著的原因,为奈必洛尔在中国人群中的临床合理用药提供药代动力学参考。     

普乐可复在肾移植患者体内的药代动力学

目的　了解肾移植患者体内普乐可复 (FK5 0 6 )药代动力学特征 ,为临床制定个体化用药方案提供依据 .方法　采用微粒子酶免分析仪测定用药前后不同时间全血中 FK5 0 6浓度 ,以 3P97药动学程序拟合求算 FK5 0 6药动学参数 .结果　在患者 po FK5 0 6 (9m g/ 12 h)达稳定态后 FK5 0 6在体内处置为一室开放模型 ,药动力学参数 Tmax,ρmax,T1 /2 ke,AUC分别为 1.2 h,75 .3mg· L- 1 ,3.9h和 5 2 6 .6 mg· h· L- 1 ,全血浓度波动差值为 6 3.4mg· L- 1 .结论　为降低 FK5 0 6全血浓度波动范围 ,采用 8h一次 po FK5 0 6更为适宜 ,同时应加强 FK5 0 6血药浓度监测 ,确保用药安全和有效