NK细胞代谢途径及其功能

NK细胞是固有免疫系统的重要成员,在免疫应答中发挥关键作用。NK细胞激活主要依赖于其表面表达的活化性受体和抑制性受体间的动态平衡。然而,在许多慢性疾病模型中,NK细胞受体表达失衡,导致杀伤活性及细胞因子产生能力降低,处于免疫失活状态。近年许多研究表明,胞内代谢对包括NK细胞在内的免疫细胞至关重要,代谢改变能够通过影响细胞发育、增殖和活性等调节免疫细胞效应功能发挥。鉴于NK细胞强大的抗肿瘤和抗病毒功能及其重要的临床应用价值,深入研究其代谢特征及机制具有重要意义。本文主要从NK细胞的代谢方式及其相关调控通路、代谢对NK细胞发育、记忆和功能的调控作用以及基于代谢的NK细胞疗法进行综述,阐述代谢对NK细胞生物合成、体内稳定及效应功能的重要作用,以及不同慢性疾病模型中NK细胞失活的代谢相关因素,为NK细胞治疗的临床应用提供坚实的研究依据。     

肝脏驻留NK细胞的发育分化及其个体发生

人和小鼠肝脏组织富含一群具有组织驻留特性的肝脏特有NK细胞,其与经典NK细胞在表型、功能、发育与分化等诸多方面具有显著差异。肝脏驻留NK细胞也被学界称为肝脏1型固有淋巴细胞,具有不成熟NK细胞的表型特征和很强的分泌细胞因子的能力,参与调节机体的免疫应答。肝脏驻留NK细胞与经典NK细胞受到不同转录因子的调控并呈现发育分化路径差异,在个体发生过程中的动态变化也不同。本文综述了肝脏驻留NK细胞的发现、发育分化、个体发生及微环境影响因素,为进一步对其深入研究提供新思路。     

子宫内膜异位症患者γδ＋T细胞及NK细胞的功能分析

目的 分析子宫内膜异位症患者γδ＋T细胞和天然杀作细胞（NK）功能的变化,以及探讨患者腹腔液对正常人γδ＋T细胞细胞和自然杀伤细胞（NK）功能的影响。方法 采用免疫荧光细胞检测及细胞毒活性检测法,分析22例子宫内膜异位症患者外周血、腹腔液中γδ＋T细胞细胞及NK细胞的表型与功能。结果 子宫内膜异位症（疾病组）患者外周血、腹腔液中CD56^ 细胞与正常对照组相比较无明显差异,而疾病组腹腔液中的γδ＋T细胞及NK细胞的功能低于外周血及正常对照组。疾病组的腹腔液对正常人外周血γδ＋T细胞及NK细胞的功能具有负调节作用。结论 子宫内膜异位症患者的γδ＋T细胞及NK细胞的功能低下,处于被抑制状态,提示患者的腹腔液中,可能在γδ＋T细胞细胞及NK细胞的功能抑制因子。     

NK细胞趋化因子和细胞因子的分泌与调节

NK细胞是固有免疫系统中一个非常重要的成员，能够杀死病毒、细菌、寄生虫感染的细胞以及肿瘤细胞。同时，NK细胞也可以分泌一些细胞因子和趋化因子来调节免疫应答以及炎症反应，然而，这种分泌功能与NK细胞的成熟状态相关，同时也受到一些调控因子的调节，比如P1108，深入研究这些因子的功能和调控过程，对NK细胞参与免疫应答以及炎症反应具有重要意义。     

T-bet和Eomes对细胞免疫功能的调控作用

T-box expressed in T cells(T-bet)和Eomesodermin(Eomes)是调控I型效应T细胞的重要转录因子,对CD4I型辅助T细胞(Th1细胞)、NK细胞、CD8+细胞毒T淋巴细胞(CTL)等的分化发育和功能调控有重要作用。机体的抗肿瘤免疫主要依赖T淋巴细胞介导的适应性免疫应答和NK细胞介导的固有免疫应答。T-bet和Eomes通过调控这些免疫细胞影响抗肿瘤免疫应答,对肿瘤的发生、发展及转归有重要意义。     

Fosl2与免疫系统和自身免疫性疾病关系的研究进展

Fosl2属于转录因子AP-1(activator protein 1)家族中Fos亚家族中的一个成员。Fos亚家族蛋白的成员有c-Fos、Fosl1、Fosl2及FosB。Fos家族蛋白与Jun家族成员蛋白以同源或异源二聚体的形式结合DNA靶序列后被称为转录因子AP-1,参与靶基因调节。Fosl2参与恒定NK细胞分化、巨噬细胞极化、B细胞发育、炎性因子分泌和骨稳态调控。研究表明其可诱导表皮分化、保持皮肤屏障功能从而防止银屑病的发生,并且与TGF-β1相互调节而参与硬皮病等疾病,另外,Fosl2可能参与到酚类抗氧化剂预防肿瘤的机制中。随着研究的开展,Fosl2在更多不同疾病中的作用也逐渐被揭示,如乳腺癌的发生发展及转移、炎症所致的纤维化等。因此,调控Fosl2活性或功能或可成为未来开发自身免疫性疾病药物的靶点之一。     

人类肝脏NK 细胞与肝脏疾病

肝脏疾病的发生发展与免疫反应密切相关。自然杀伤(NK)细胞是固有免疫系统的重要淋巴细胞,在肝脏内的含量十分丰富。人类肝脏NK细胞与外周循环NK细胞的表型和功能差异较大,含有组织驻留特性的NK细胞亚群。NK细胞在抵御病毒感染与肿瘤免疫监视中发挥重要作用。近来研究表明,慢性肝脏疾病中NK细胞表型发生改变,且功能紊乱,不能有效控制病毒感染和肿瘤发展。本文总结了人类肝脏NK细胞的特性和亚群组成,探讨其与固有淋巴细胞(ILC)之间的联系,以及与肝脏疾病的关系,为肝脏疾病的治疗展现新思路。     

异基因造血干细胞移植中NK细胞教育的研究进展北大核心

NK细胞在异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)中具有抗肿瘤及抗感染作用,移植后NK细胞在功能重建过程中功能的获得与否主要依赖于NK细胞的教育。allo-HSCT是研究NK细胞教育的良好模型,文章将从NK细胞教育学说、NK细胞教育对NK细胞功能的调控以及移植过程中可能影响NK细胞教育的不同因素进行综述。     

自然杀伤细胞在机体免疫中的作用及机制研究进展

<正>自然杀伤细胞由造血干细胞分化发育而来,成熟的NK细胞主要分布于肝、脾和外周血,骨髓中含量很少。NK细胞占人外周血淋巴细胞的10%~20%,在肝脏中约占30%,但在发生一些肝脏疾病时,NK细胞比例可达90%[1]。NK细胞是具有细胞溶解作用、能够分泌免疫调节因子的效应淋巴细胞。NK细胞与T/B淋巴细胞不同,它同时具有固有免疫和适应性免疫的特征。本文主要阐述NK细胞调     

CD226分子在NK细胞杀伤肿瘤中的作用及其分子机制

在肿瘤免疫中,自然杀伤细胞(NK)和细胞毒性T细胞(CTL)均发挥十分重要的作用,而NK细胞的功能受到表面活化性和抑制性受体的调控.CD226,又名DNAX辅助分子( DNAM-1),是一种表达于NK细胞、CTL细胞和血小板等多种细胞表面的活化性受体,在NK细胞的活化和杀伤功能调控中发挥重要作用.近年研究发现,CD226不仅直接参与调控NK细胞的活化和杀伤功能,在控制肿瘤转移以及调控树突状细胞(DC)功能中也发挥重要作用.本文综述了CD226分子在NK细胞杀伤肿瘤细胞中的作用及其分子机制.     

NK细胞受体及作用机制

自然杀伤细胞(NK细胞)是固有免疫中具有重要功能的细胞,在抗肿瘤和抗病毒反应以及免疫监视中发挥重要作用。NK细胞可表达多种抑制受体和激活受体,这两类受体的平衡调控NK细胞的杀伤功能。识别靶细胞上MHCⅠ类分子是NK细胞活化调节的关键,活化受体配体表达的增加及活化信号的转导,使得NK细胞激活并发挥效应。深入了解NK细胞受体与配体相互作用的机制及信号途径,将有助于开拓对感染性疾病和肿瘤进行基础研究和临床治疗的思路。     

NK细胞受体群谱偏移与肿瘤免疫逃逸及逆转

NK细胞功能的发挥取决于其表面活化受体和抑制性受体识别靶细胞表面相应配体后所传递信号的平衡状态。肿瘤在发生发展的过程中进化出许多机制,调控NK细胞活化受体和抑制性受体的表达及肿瘤细胞NK细胞识别的配体表达的平衡状态,通常表现为活化受体/配体表达受到抑制而抑制性受体/配体表达增强的群谱偏移现象,成为肿瘤细胞削弱肿瘤微环境中NK细胞功能、诱导NK细胞免疫耐受甚至功能耗竭,最终导致肿瘤免疫逃逸的重要机制。本文就肿瘤发生发展过程中NK细胞受体/配体表达的失衡与肿瘤免疫逃逸的关系及基于逆转NK受体及其配体失衡的免疫治疗策略(尤其是抑制性受体的Checkpoint阻断疗法和CAR修饰的NK细胞治疗)等方面的研究进展做一综述。     

NK 细胞负向调控适应性免疫应答研究进展

自然杀伤细胞(Natural killer cells,NK cells)是机体重要的天然免疫细胞,可以通过直接杀伤作用或分泌多种细胞因子来抵抗病毒感染或肿瘤细胞,从而维持机体稳态。大量研究表明,NK 细胞在免疫应答中也可以通过影响多种免疫细胞应答来改变免疫状态,一方面NK 细胞可以与免疫细胞直接接触,另一方面NK 细胞通过影响病毒载量等方式起到促进或抑制适应性免疫应答的作用。NK 细胞正向调控适应性免疫应答的功能已被人们所熟知,其负向调控功能直到近年才被关注。本文根据已有文献,综述了NK 细胞负向调控适应性免疫应答中的效应细胞及功能机制,并阐述这种调控作用对机体后续抗感染或抗肿瘤免疫应答的影响。     

分泌IL-22的NK样细胞新亚群:NK-22

粘膜组织位于外界环境与机体环境的交界处,天然免疫细胞及其分子是粘膜免疫的重要组成部分,对粘膜稳态的维持至关重要.最近,在人和小鼠的粘膜组织(扁桃腺和肠道)中发现了一个分泌IL-22的NK样细胞群体,被命名为NK-22.NK-22细胞与NK细胞,LTi细胞(lymph tissue inducer)有许多共同之处.NK-22细胞表达多种NK细胞受体,其表型类似于不成熟的NK细胞.但是,NK-22细胞在功能与发育路径方面与NK细胞差异明显.NK-22细胞并不具有传统NK细胞的杀伤功能,在刺激后主要分泌IL-22而不是IFN-γ.目前的观点认为NK-22细胞并不是NK细胞的亚群,而是由LTi细胞发育而来,且发育过程依赖于转录因子RORγt和肠道菌群信号.NK-22细胞参与了抗鼠柠檬酸杆菌感染的免疫保护过程,其分泌的IL-22对上皮细胞在细菌感染后的抗损伤和组织修复中发挥重要作用.     

人NK细胞亚群与生物学功能关系的研究进展

NK细胞是机体免疫系统的重要组成部分,在抗病毒感染免疫、肿瘤免疫、移植的排斥反应以及在免疫的调节中起着十分重要的作用。长期以来的研究表明,NK细胞并不是一个均一的细胞群体,根据表面标志和功能的不同,可以将NK细胞分为不同的亚群。在某些疾病的发生过程中,如肿瘤、自身免疫性疾病和HIV感染等，会导致NK细胞亚群的比例、表型改变和功能降低，因此深入了解机体内NK细胞不同亚群的表型和功能特征，从而明确其在疾病发生发展中的作用，对揭示疾病的机制及早期发现疾病、判断预后、发现新的以NK细胞为靶点的免疫治疗措施，具有重要意义。     

介素6-核因子的结构、功能和基因调控

基因调控是分子生物学中的核心问题,它涉及到细胞生长、分化、衰老及个体的发育,肿瘤、心血管、代谢等方面疾病发生的分子基础。转录水平上的调控是基因调控的关键,它主要包括两个内容,即顺式调控元件和反式作用因子。基因表达的严格组织和细胞特异性与反式作用因子密切相关,因此这是当前研究的热点之一。介素6-核因子(NF-IL6)作为反式作用因子是在90年代初克隆成功的,它不仅能与各种急期蛋白以及与炎症有关的细胞因子的基因调控区结合,在转录水平上对这些基因的表达起正调控作用,而且还能与某些病毒基因的增强子结合,表现出负调控作用。本文综述了NF-IL6的结构、功能及其在基因调节中可能发挥的作用。     

自然杀伤(NK)细胞发育相关转录因子在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中的表达及意义

目的 探讨自然杀伤(NK)细胞发育相关转录因子T-bet、EOMES、ETS-1和MEF在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中的表达及意义.方法 运用原位杂交检测录因子T-bet、EOMES、ETS-1和MEF,应用免疫组织化学(EnVision法)检测T-bet因子在40例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中表达情况,分析与患者预后的相关性,并与对照组外周T细胞淋巴瘤(PTCL)18例、B细胞淋巴瘤(BCL)10例以及正常脾、胸腺组织各5例和慢性炎性鼻黏膜组织10例进行对比.结果 在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤及PTCL中,T-bet mRNA(82.5%,33/40及17/18)和蛋白(100%,40/40及13/18)呈高表达,而在BCL中不表达.EOMES、ETS-1和MEF在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤呈高表达,分别为80.0%(32/40)、82.5%(33/40)和62.5%(25/40),而对照组均阴性.EOMES和T-bet在40例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中75%(30/40)共表达,具统计学意义(P<0.01).40例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者平均和中位生存期分别为33和10个月,5年生存率10.5%.临床各影响因素中仅治疗方案对预后影响有意义,各转录因子表达对预后影响差异均无统计学意义(P>0.05);9例存活和lO例死亡者中,各转录因子表达差异均无统计学意义(均P>0.05).结论 T-bet表达与淋巴瘤类型有关,主要见于外周NK和T细胞淋巴瘤;NK发育重要功能基因在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中显著表达,是否为维持肿瘤高度侵袭性生物学行为所必需值得深入探讨.     

自然杀伤(NK)细胞发育相关转录因子在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中的表达及意义

目的 探讨自然杀伤(NK)细胞发育相关转录因子T-bet、EOMES、ETS-1和MEF在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中的表达及意义.方法 运用原位杂交检测录因子T-bet、EOMES、ETS-1和MEF,应用免疫组织化学(EnVision法)检测T-bet因子在40例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中表达情况,分析与患者预后的相关性,并与对照组外周T细胞淋巴瘤(PTCL)18例、B细胞淋巴瘤(BCL)10例以及正常脾、胸腺组织各5例和慢性炎性鼻黏膜组织10例进行对比.结果 在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤及PTCL中,T-bet mRNA(82.5%,33/40及17/18)和蛋白(100%,40/40及13/18)呈高表达,而在BCL中不表达.EOMES、ETS-1和MEF在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤呈高表达,分别为80.0%(32/40)、82.5%(33/40)和62.5%(25/40),而对照组均阴性.EOMES和T-bet在40例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中75%(30/40)共表达,具统计学意义(P<0.01).40例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者平均和中位生存期分别为33和10个月,5年生存率10.5%.临床各影响因素中仅治疗方案对预后影响有意义,各转录因子表达对预后影响差异均无统计学意义(P>0.05);9例存活和lO例死亡者中,各转录因子表达差异均无统计学意义(均P>0.05).结论 T-bet表达与淋巴瘤类型有关,主要见于外周NK和T细胞淋巴瘤;NK发育重要功能基因在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中显著表达,是否为维持肿瘤高度侵袭性生物学行为所必需值得深入探讨.     

自然杀伤(NK)细胞发育相关转录因子在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中的表达及意义

目的 探讨自然杀伤(NK)细胞发育相关转录因子T-bet、EOMES、ETS-1和MEF在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中的表达及意义.方法 运用原位杂交检测录因子T-bet、EOMES、ETS-1和MEF,应用免疫组织化学(EnVision法)检测T-bet因子在40例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中表达情况,分析与患者预后的相关性,并与对照组外周T细胞淋巴瘤(PTCL)18例、B细胞淋巴瘤(BCL)10例以及正常脾、胸腺组织各5例和慢性炎性鼻黏膜组织10例进行对比.结果 在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤及PTCL中,T-bet mRNA(82.5%,33/40及17/18)和蛋白(100%,40/40及13/18)呈高表达,而在BCL中不表达.EOMES、ETS-1和MEF在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤呈高表达,分别为80.0%(32/40)、82.5%(33/40)和62.5%(25/40),而对照组均阴性.EOMES和T-bet在40例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中75%(30/40)共表达,具统计学意义(P<0.01).40例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者平均和中位生存期分别为33和10个月,5年生存率10.5%.临床各影响因素中仅治疗方案对预后影响有意义,各转录因子表达对预后影响差异均无统计学意义(P>0.05);9例存活和lO例死亡者中,各转录因子表达差异均无统计学意义(均P>0.05).结论 T-bet表达与淋巴瘤类型有关,主要见于外周NK和T细胞淋巴瘤;NK发育重要功能基因在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中显著表达,是否为维持肿瘤高度侵袭性生物学行为所必需值得深入探讨.     

自然杀伤(NK)细胞固有免疫记忆的研究进展

自然杀伤(NK)细胞等固有免疫细胞中的特定亚群经抗原初次刺激诱导,可分化为记忆性免疫细胞,并对抗原的再刺激产生更加快速强烈的免疫应答,这种免疫记忆被称为固有免疫记忆。大量研究表明,半抗原诱导的接触性超敏反应、巨细胞病毒(CMV)感染、卡介苗接种等途径均可以诱导NK细胞产生固有免疫记忆。表观遗传学改变和免疫微环境调控是NK细胞产生固有免疫记忆的重要原因。我们主要总结了上述途径中NK细胞产生固有免疫记忆的表观遗传学调控机制及细胞因子与NK细胞表面受体互相作用网络的研究现状。目前不同研究模型中记忆性NK细胞的表面分子标志尚存差异,固有免疫记忆产生的分子机制仍不明确,对记忆性NK细胞的研究将为深入了解其生物学功能及临床应用提供新的理论依据。