心肌细胞动作电位数学模型及其计算机仿真研究

恶性心律失常和室颤是心血管疾病中造成人类死亡的主要原因之一。建立在Hodgkin-Huxley方程基础上的心肌细胞动作电位数学模型由离子通道、泵及交换体电流组成,与细胞内外离子浓度、通道状况、神经递质和药物影响密切相关,可使细胞电生理和临床病理生理间建立确切的联系。基于这种模型的计算机仿真研究可以通过改变细胞内外环境,观察心肌组织乃至整个心脏电生理功能的变化,探讨和揭示心律失常或心源性猝死的机制。本文重点阐述了心肌细胞动作电位数学模型的构成及其计算机仿真研究的概况。     

基于心室动作电位的三维心肌组织模型算法研究

心肌电折返是引起心律失常的重要因素之一,它会导致心动过速(VT)乃至室颤(VF)的发生,从而引起心源性猝死。随着计算机仿真在定量电生理研究中的广泛应用,迫切需要建立三维心肌组织实验平台。本文就这种组织模型的数值解方法进行了研究。文中利用Luo-Rudy 1991心室肌细胞模型结合扩散方程形成三维组织模型,利用算子分裂法求其数值解。分别采用ADI格式和七点差分格式求解描述电扩布的偏微分方程,边界条件采用二阶精度的离散格式。实验结果表明,以上两种格式均可成功地解算出细胞膜电位的变化以及电兴奋的活动,且具有良好的稳定性。但ADI格式可较大幅度地缩短计算时间。因此ADI格式下增加时间步长以提高计算效率的方法更具优势。     

心肌缺血情况下心肌动作电位仿真研究

研究缺血情况下心肌细胞动作电位的幅度、形状、持续时间等参数对认识心肌缺血的本质及其治疗有非常重要的意义，这些参数取决于该细胞在此受激周期的离子活动。然而各个离子电流之间互相影响，很难通过实验考察各个电流成分对动作电位的影响，临床上有关缺血情况下心各电流成分变化对动作电位影响的定量知识比较缺乏。本文利用计算机仿真研究了心肌缺血情况四种离子电流参数变化对动作电位的影响。     

心室肌细胞电生理学异质性研究进展

心室不同部位的肌细胞 ,其电生理特性存在有差异。心外膜下心室肌细胞动作电位与心内膜下心室肌细胞相比较 ,复极 1期明显 ,在 1 ,2期之间有明显的锋和圆顶 ,APD较短。与动作电位相对应的是这两类细胞离子流 (INa,Ito,ICa,Ito,IK,IKATP)也存在有差异。同样它们在机体内部生理病理因素发生变化时也有不同的反应 ,对这些不同反应及其发生机制的研究将有助于了解机体内环境紊乱时心律失常的发生机制。     

心室肌细胞电生理-力学复合模型在心力衰竭中的仿真研究

目的:研究心力衰竭情况下快速收缩心肌和慢速收缩心肌力学特性的变化及其对心脏电生理的影响。方法:基于心衰心肌生理实验数据建立心室肌细胞电生理-力学复合模型,仿真对比正常和心衰肌细胞内钙离子浓度的变化,进而研究其对细胞收缩力学特性的影响。结果:仿真显示与正常细胞相比,心衰肌细胞电生理特性的变化导致细胞内钙离子浓度降低。进而与肌钙蛋白的钙结合亚单位(TnC)结合的钙离子比正常时大大减小,直接导致细胞收缩力减小。结论:心衰时心室肌细胞的收缩力减小,肌细胞中正常的电力学反馈作用减弱,增大了心室壁细胞动作电位的透壁梯度,从而可能诱发心律失常。仿真结果与文献报道的实验发现一致,将来在组织和器官层次上的心脏建模工作可以整合单细胞的电力学模型,有助于深入研究心力衰竭的病理机制。     

钼对大鼠心室肌细胞动作电位的影响

用克山病区粮(低Se)、非病区粮加W、病区粮加Mo喂养大鼠,分别复制低Se、低Mo及低Se高Mo的动物模型。病区粮组血Se浓度低于对照组(P<0.001);非病区粮加W组血Mo浓度低于对照组(P<0.001);病区粮加Mo组血Se浓度低于对照组(P<0.001)而血Mo浓度高于对照组(P<0.001)。采用浮置微电极技术,观察各组动物在体心肌细胞动作电位变化,结果显示;低Se与低Mo组APA均降低,且低Se加Mo组APA恢复正常,并使APD_(90)延长,提示Mo与Se对心肌细胞膜有类似功能。     

基于单细胞动作电位仿真心电图的模型与算法

介绍一个基于单细胞动作电位计算心电图的算法,它以立体角分析为工具,计算一个与相邻细胞相连的心肌细胞对场点电势的贡献。该算法在我们用扩展细胞自动机系统Cellular3.0实现的全心脏电生理模型CardioAuto中得到实现与应用,仿真结果十分理想,并揭示细胞间的跨膜电位坡度是产生心电图波形的本质原因。对一个导联点,当细胞群的跨膜电位呈近端高远端低的坡度,心电图产生下降曲折;当细胞群呈相反的跨膜电位坡度,心电图产生上升曲折;当细胞群不存在跨膜电位坡度,心电图为基线。     

海马锥体神经元细胞外动作电位的仿真

为了从大脑神经元细胞外动作电位(EAP)记录信号中提取更多的神经元信息,本文通过建立大脑海马CA1区不同种类锥体神经元的仿真模型,研究了树突电流、细胞形态以及几种离子机制对于EAP波形的影响。结果表明:树突电流对于远离胞体处的EAP有较大的影响,对于靠近胞体的EAP作用不大;神经元形态的不同会导致EAP幅值的较大变化,但它们对于EAP波形的形状却无明显作用;钙离子电流等机制对于EAP波形的影响不明显。这些研究结果为EAP的实验记录、数据分析,以及开发利用EAP提取更多神经元信息的新方法提供了重要的依据。     

心肌缺血时心室肌细胞的动作电位交替与镁的抗电交替作用

在模拟缺血条件下，采用程序电刺激的方法，观察离体豚鼠心室肌细胞动作电位交替的发生，演变和消失过程及镁对ＡＡＰ的影响。结果表明：缺血初期首先出现２：１的动作电位时程交替，然后出现２：１的动作电位振幅交替，随着缺血时间延长，低窄的动作电位逐渐减小，最后消失，ＡＡＰ一般历时约３０ｍｉｎ。随着刺激频率的增快，ＡＡＰ出现率明显增多，交替程度增大。镁对“缺血”性ＡＡＰ有明显拮抗作用。     

心衰情况下心室肌细胞透壁电生理特异性的仿真研究

仿真研究心衰情况下心室肌细胞离子通道的变异对细胞电生理和透壁特异性的影响机制,以及心力衰竭下心室透壁复极化的改变与心律失常之间的关系.基于反映正常和衰竭人体心肌细胞离子通道透壁特异性的实验数据,建立离子通道水平的心肌细胞电生理数学模型,模拟仿真研究心衰情况下心室肌心外膜、中层、心内膜细胞电生理透壁特异性的变化.结果:仿真研究发现心衰导致透壁心室肌细胞电生理重建,透壁细胞的动作电位持续时间都有明显的延长,改变了动作电位的透壁特异性,进而减小了动作电位的透壁梯度,同时衰竭心脏中快步率时动作电位的比率依赖性会增加.模型研究认为这可能与心衰细胞中离子电流ICaL和Iks的透壁特异性的电生理重构有关.所发展的细胞模型不仅可以辅助细胞电生理实验分析研究,同时也是今后仿真研究心衰情况下心肌细胞兴奋-收缩耦联力学特性的重要基础.     

氨氯地平对大鼠心室肌细胞动作电位及细胞内钙离子浓度的影响

目的探讨不同旋体氨氯地平（Aml）对Spraque—Dawley大鼠心室肌细胞动作电位（AP）及细胞内钙离子浓度的影响。方法采用酶消化法获得大鼠耐钙心室肌细胞，以全细胞膜片钳技术分别记录加入0．1、0．5、1、5和10μmol／L左旋、右旋和混旋Aml后大鼠心室肌细胞AP的变化。并用荧光探针Fura-2／AM测定细胞内钙离子浓度，比较1、5、10、50和100μmol／L左旋、右旋和混旋Aml对细胞内钙离子浓度的影响。结果①加入0．1、0．5、1、5和10μmol／L左旋、右旋和混旋Aml后，AP最大上升速率、AP幅度和超射无明显变化（P〉0．05）。②加入0．1、0．5、1、5和10μmol／L左旋后，50％的AP时程（APD50）分另0为（36．2±8．2）、（33．9±7．7）、（30．2±6．8）、（22．6±5．1）和（15．1±3．4）ms（P〈0．05）；加入混旋Aml后，APD。分别为（39．2±9．2）、（36．7±7．9）、（33．8±7．2）、（25．4±5．9）和（21．7±5．2）ms（P〈0．05）；加入右旋Aml后，APD50分别为（45．1±11．3）、（46．2±10．8）、（44．9±7．3）、（44．8±8．2）和（45．7±9．4）ms（P〉0．05）。③左旋Aml和混旋Aml可降低细胞内钙离子浓度，不同浓度右旋Aml对细胞内钙离子浓度无影响。结论左旋Aml和混旋Aml对L-型钙通道有阻滞作用，从而缩短APD，而右旋Aml对L-型钙离子通道无阻滞作用，因而对APD无影响。     

ω-3多不饱和脂肪酸对大鼠心室肌细胞动作电位的影响

目的探讨ω-3多不饱和脂肪酸对大鼠心室肌细胞动作电位（AP）的影响。方法①在自制心脏灌流装置上，采用三步法行逆行主动脉灌流获得单个耐钙心肌细胞；②以全细胞膜片钳技术分别记录加入10、20、40、60、80、100、120和200μmol·L^-1ω-3多不饱和脂肪酸二十二碳六稀酸（DHA）后大鼠心室肌细胞AP的变化。结果成功记录到大鼠心室肌细胞外膜、中膜和内膜AP。外膜、中膜和内膜心室肌细胞动作电位时程（APD）逐渐延长（P〈0．05），其中外膜APD25、APD50和APD50分别为（3．6±1．2）ms、（10．3±2．1）ms和（46．3±4．8）ms；中膜分别为（6．4±1.8）ms、（14．7±2．4）ms和（69．4±8．3）ms；内膜分别为（13．8±2．1）ms、（45．3±10．2）ms和（152．1±33．4）ms；②DHA浓度在0～30μmol·L^-1时，随着DHA浓度增加，APD延长不明显（P〉0．05）；当DHA浓度大于30μmol·L^-1时，APD逐渐延长，且呈浓度依赖性（P〈0．05）。结论大鼠外膜、中膜和内膜心室肌细胞AP形态存在分层差别，ω-3多不饱和脂肪酸DHA对AP的影响可能是其抗心律失常作用机制之一。     

一维心肌缺血组织中折返发生机制的计算机仿真研究

尖端扭转型（Torsades de Pointes．TdP）室性心动过速是一种严重的心律失常。心肌缺血是诱发TdP的主要原因之一。我们借助计算机仿真技术，利用Noble98心室肌动作电位动力学模型，在一维匀质心肌组织上，定量研究缺血易导致心律失常的机制。首先通过独立减小Na^＋电导、提高细胞外K^＋浓度或减小细胞间缝隙偶联电导构建了缺血时组织兴奋性降低、细胞外K^＋蓄积或偶联减弱的模型，分别研究了各种情况对生理特性的影响。之后将三种参数组合，建立不同程度缺血模型并对其进行了研究。仿真结果显示随缺血程度增大，传导速度明显减慢、动作电位时程明显缩短、易损窗宽度显著增大，极易导致单向传导阻滞，形成折返性心律失常。     

A Model Study of Intramural Dispersion of Action Potential Duration in the Canine Pulmonary Conus

Regional gradients of action potential duration (APD) due to electrophysiological differences between endocardial, midmyocardial, and epicardial myocytes may exist across the ventricular wall. In addition, activation sequence-induced gradients of APD may occur if intramural fiber rotation accelerates or decelerates the depolarization wave front. To investigate relative contributions of regional and activation sequence-induced gradients to intramural APD dispersion, we simulated action potential propagation in two-dimensional models with idealized geometries representing the canine pulmonary conus. Ionic currents for endocardial myocytes were described using the Luo–Rudy membrane equations. Modifications to I_Ks approximated action potentials of epicardial and midmyocardial cells. Spatial coupling was modeled with a bidomain representation of tissue structure that included unequal anisotropic conductivity ratios. Activation sequence-induced gradients reached 69 ms cm–1 during a nonuniform activation sequence where the change in orientation between endocardial and epicardial fibers accelerated the depolarization wave front. Regional gradients reached 133 ms cm^–1 at the boundary between endocardial and midmyocardial cells. When regional and activation sequence-induced gradients were oriented in opposite directions, overall APD dispersion decreased. When the gradients were oriented in the same direction, overall dispersion measured as high as 202 ms cm^–1. This gradient exceeded values previously estimated as sufficient to induce cardiac arrhythmia during premature stimulation and suggests that regional and activation sequence-induced gradients increase arrhythmia vulnerability in the presence of other arrhythmogenic conditions. © 1998 Biomedical Engineering Society. PAC98: 8710+e, 8722Fy     

The Power Law of Sensory Adaptation: Simulation by a Model of Excitability in Spider Mechanoreceptor Neurons

The power law of sensory adaptation was introduced more than 50 years ago. It is characterized by action potential adaptation that follows fractional powers of time or frequency, rather than exponential decays and corresponding frequency responses. Power law adaptation describes the responses of a range of vertebrate and invertebrate sensory receptors to deterministic stimuli, such as steps or sinusoids, and to random (white noise) stimulation. Hypotheses about the physical basis of power law adaptation have existed since its discovery. Its cause remains enigmatic, but the site of power law adaptation has been located in the conversion of receptor potentials into action potentials in some preparations. Here, we used pseudorandom noise stimulation and direct spectral estimation to show that simulations containing only two voltage activated currents can reproduce the power law adaptation in two types of spider mechanoreceptors. Identical simulations were previously used to explain the different responses of these two types of sensory neurons to step inputs. We conclude that power law adaptation results during action potential encoding by nonlinear combination of a small number of activation and inactivation processes with different exponential time constants.     

电极配置对MUAP检测影响的仿真研究

本研究采用模型的方法,研究了电极配置对运动单位动作电位检测的影响.根据肌肉的形态结构和生理特征,从细胞内动作电位开始,仿真了运动单位动作电位序列.在此基础上,研究了电极的配置对运动单位动作电位的波形和统计特征的影响.结果表明:尺寸较小的电极选择性较好;差分电极的选择性优于单电极,适当调整其电极间距离和角度,可提高检测质量.     

Computer simulation of wild-type and mutant human cardiac Na+ current

Long QT syndrome (LQTS) and Brugada syndrome (BrS) are inherited diseases predisposing to ventricular arrhythmias and sudden death. Genetic studies linked LQTS and BrS to mutations in genes encoding for cardiac ion channels. Recently, two novel missense mutations at the same codon in the gene encoding the cardiac Na⁺ channel (SCN5A) have been identified: Y1795C (causing the LQTS phenotype) and Y1795H (causing the BrS phenotype). Functional studies in HEK293 cells showed that both mutations alter the inactivation of Na⁺ current and cause a sustained Na⁺ current upon depolarisation. In this paper, a nine state Markov model was used to simulate the Na⁺ current in wild-type Na⁺ cardiac channel and the current alterations observed in Y1795C and Y1795H mutant channels. The model includes three distinct closed states, a conducting open state and five inactivation states (one fast-, two intermediate- and two closed-inactivation). Transition rates between these states were identified on the basis of previously published voltage-clamp experiments. The model was able to reproduce the experimental Na⁺ current in mutant channels just by altering the assignment of model parameters with respect to wild-type case. Parameter assignment was validated by performing action potential clamp experiments and comparing experimental and simulated I _Na current. The Markov model was subsequently introduced in the Luo–Rudy model of ventricular myocyte to investigate “in silico” the consequences on the ventricular cell action potential of the two mutations. Coherently with their phenotypes, the Y1795C mutation prolongs the action potential, while the Y1795H mutation causes only negligible changes in action potential morphology.