γ-氨基丁酸与哮喘的关系

γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统重要的抑制性神经递质之一,也存在于气道平滑肌细胞及气道上皮细胞等周围组织。研究表明,GABA系统与哮喘有密切关系。GABA受体主要分为A型和B型两类。GABAA受体激动剂蝇蕈醇能松弛由速激肽、组胺引起的气道平滑肌的收缩,并能减轻乙酰胆碱引起的气道通气压力增大;而GABAA受体抑制剂能抑制小鼠过敏性哮喘时杯状细胞增生及黏液过度分泌;GABAB受体激动剂可抑制神经诱导的胆碱能和速激肽介导的气道平滑肌收缩,微血管渗漏及过敏反应。由此可见,GABA系统可影响哮喘疾病发病过程中一些病理生理过程,因此GABA系统对治疗哮喘疾病具有重要价值。     

α5GABA_A受体及其变构调节剂对学习记忆功能作用的研究进展

α5亚基γ-氨基丁酸A受体(α5GABAAR)是中枢神经系统的一种抑制性受体,主要分布在海马,通过调控氯离子外向电流对海马神经元产生抑制性效应、大量研究表明,该受体兴奋性的改变会对学习和记忆等认知功能产生影响,从而导致一些病症如术后认知功能障碍、疼痛、抑郁症、精神分裂症和唐氏综合征等的发生而其变构调节剂则能治疗或改善这些病症本文对α5GABA_AR的生理功能、与学习记忆功能的关系以及一些变构调节剂的功能等研究进展进行综述     

基于膜电位检测原理的γ-氨基丁酸A型受体药物高通量筛选模型

目的 利用膜电位检测原理,构建一种靶向γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)的药物高通量筛选模型.方法 采用α1β2γ2L-GABAAR-CHO细胞株构建GABAAR药物高通量筛选方法;分别以工具化合物的50％激动效应浓度(EC50)和EC80浓度下的激活值(ASV)和Z′因子作为判定指标,对缓冲液反应体系、激动剂GAB...     

黄芩苷对γ-氨基丁酸受体和抗焦虑症作用研究

目的观察黄芩苷与γ-氨基丁酸（GABA）受体的关系及其所具有的抗焦虑作用。方法采用同位素标记GABA受体结合实验观察黄芩苷与GABA受体的关系;采用高台十字迷宫实验和四孔箱实验观察动物服用黄芩苷后行为的改变。结果 GABA受体竞争结合试验显示,黄芩苷可竞争性抑制50%GABA受体苯二氮类结合浓度（IC50）为（117.62±8.50）μmol·L-1,抑制结合常数（Ki）为（77.10±4.79）μmol·L-1。黄芩苷可增加实验动物进入十字迷宫开放侧次数,百分率和滞留时间,减少在四孔箱中探头和竖身的次数。这些变化与黄芩苷剂量有明显的关系,可被GABA受体阻断剂Ro 15-1788阻断。结论黄芩苷是GABA结合位点的配体,具有一定的抗焦虑作用。     

用于改善认知障碍的靶向α7型尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂的研发现状

随着全球人口老龄化加剧,阿尔茨海默病已成为威胁人类健康的重大疾病之一。目前尚无明显改善该病患者认知功能的药物,是未被满足的医疗需求和极具挑战的研发方向。研究表明,增强α7型尼古丁乙酰胆碱受体（nAChR）功能可改善认知障碍和神经免疫功能。与激动剂的作用方式不同,α7正向变构调节剂（α7 PAMs）仅增强内源性乙酰胆碱递质激活nAChR的功能,具有不易产生脱敏和潜在毒副作用较小的特点,是潜在治疗阿尔茨海默病的新策略。结合文献和笔者所在课题组的近期研究工作,重点介绍α7 nAChR及其正向变构调节剂（α7 nAChR PAMs）的结构与生物学评价,以期推动能改善认知功能障碍的α7 nAChR PAMs的研发进程。     

γ-氨基丁酸与甘氨酸受体在脊髓背角的分布及相互作用

外周伤害性刺激经脊髓、脑干和丘脑的传递和调制,最后在大脑皮层形成痛觉。脊髓在调制伤害性信息传递方面起着重要作用,脊髓背角是中枢神经系统痛觉信息整合加工的重要部位,由初级感觉传入末梢、脊髓中间神经元、脊髓投射神经元和脊髓内的下行纤维组成,构成复杂的神经网络,是感觉信息传人的门户和整合的初级中枢。     

γ-氨基丁酸受体系统在脑缺血诱发神经元再生过程中的调节作用

神经元再生已受到越来越多学科的重视。脑缺血性损伤可以诱发大脑生发中心神经干细胞的增殖、迁移并最终分化成神经元细胞。研究发现,脑缺血性损伤可以引起γ氨基丁酸(GABA)受体表达和功能的下调。GABA及其受体在神经元的发生和发育过程中具有营养、形态发生素等作用,同时还可以易化神经细胞形成。因此,GABA受体的变化可能与脑缺血性损伤诱发神经元再生密切有关。本文就GABA受体在脑缺血诱发神经元再生过程中调节作用的研究进展进行综述。     

心得安降压作用与脑内γ-氨基丁酸受体功能的关系

前文报告因中枢经α-肾上腺素受体激动而产生的降压作用有可能是通过γ-氨基丁酸(GABA)能抑制性神经元而实现。鉴于β肾上腺素受体拮抗剂心得安的抗高血压效应已被临床肯定,而且近年又报告心得安引起的降压作用伴有内脏神经放电减少;在几个脑区     

焦虑症γ-氨基丁酸受体机制与药物干预研究进展

焦虑症是一种常见的精神类疾病,随着社会压力的日益加大,发病率逐渐升高。以往研究证实,焦虑症与γ-氨基丁酸受体有关,现阶段又发现γ-氨基丁酸受体的多个亚型参与了焦虑症的病理生理过程。该文综述了γ-氨基丁酸受体不同亚型在焦虑症发病机制中所起作用及不同机制下药物干预的研究进展。     

经前平颗粒对经前期综合征肝气逆证模型大鼠不同脑区γ-氨基丁酸A受体结合活性的影响

目的通过检测经前期综合征（premenstrual syndrome,PMS）肝气逆证模型大鼠大脑皮质和海马γ-氨基丁酸A受体（GABAAR）结合活性变化,探讨中药经前平颗粒对PMS肝气逆证的干预作用。方法多因素综合刺激法复制PMS肝气逆证大鼠模型。放射性配体受体结合技术测定大鼠皮质和海马GABAAR的结合活性变化。结果与正常组相比,肝气逆证造模组大鼠大脑皮质和海马GABAAR结合活性均明显增加。与模型组相比,经前平颗粒组大鼠皮质和海马GABAAR活性均明显下降。结论大鼠皮质和海马GABAAR结合活性增加可能是PMS肝气逆证的重要机制之一。中药经前平颗粒可对GABAAR结合活性含量异常变化起到调节作用。     

γ-氨基丁酸系统与精神分裂症关系的研究进展

γ-氨基丁酸(GABA)系统在精神分裂症发病中可能起着重要作用。本文就近几年研究精神分裂症大脑前额皮质和海马中,GABA能神经传递功能的改变,以及开发的GABA能抗精神病药物的研究进展予以介绍。     

γ-分泌酶的空间结构及调节剂的研究进展

γ-分泌酶是与阿尔茨海默病相关的Ⅰ型跨膜蛋白酶。它包括早老素、早老素增强子2、前咽缺陷蛋白1和呆蛋白(nicastrin)4个亚基。最近研究利用超低温电子显微镜在高分辨率的条件下首次揭示了人源γ-分泌酶"马蹄形"的三维空间结构以及各亚基的排列顺序,有助于更深入地认识该酶的调控通路及作用机制。此外,包括非甾体类抗炎药等在内的γ-分泌酶调节剂在体外实验中被证实能抑制γ-分泌酶的活性并选择性地降低β淀粉样蛋白片段42的水平,为阿尔茨海默病的防治提供了有效途径,具有广阔的开发前景,成为近年来的研究热点。本文就γ-分泌酶各亚基调控通路、人源γ-分泌酶的精细三维空间结构以及γ-分泌酶的调节剂进行综述。     

选择性PPARγ调节剂治疗二型糖尿病的分子机制研究进展

第一类胰岛素增敏剂——过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)激动剂噻唑烷二酮类药物(TZDs)曾在二型糖尿病(T2DM)治疗中具有不可替代的作用。但由于TZDs类药物存在增重、水肿、骨折、充血性心力衰竭等严重副作用,保留TZDs类药物的胰岛素增敏效果而无其副作用的选择性PPARγ调节剂(SPPARγM)是新型胰岛素增敏剂的发展方向。现有实验主要对SPPARγM候选分子影响PPARγ受体构象改变、受体磷酸化、受体对共调节因子的选择性募集和PPARγ下游靶基因选择性开启等几个层次的分子作用机制作了初步探讨。该文综述了SPPARγM治疗二型糖尿病的分子机制研究进展。     

γ-氨基丁酸受体激动剂——5-氨甲基-3-羟基异噁唑(muscimol)的简便合成路线

5-氨甲基-3-羟基异噁唑(muscimol,I)是一种中枢抑制性神经递质——ν-氨基丁酸受休的强激动剂,与受体结合较ν-氨基丁酸强10倍,有一定的抗惊厥、抗癲癎、降压、镇静、麻醉、安定、止吐和加强麻醉剂及镇痛剂等作用,目前已广泛用于药理及生化研究。但临床应用尚在试验阶段,曾初试于Huntington氏病及精神分裂症,疗效尚难肯定,且价格     

全麻效应的受体机制

随着配体门控型离子通道分子克隆研究技术的发展,对由特定亚单位组成的重组受体的药理学研究成为可能。近年来,许多实验室应用此技术对产生全麻效应的麻醉药的作用机制进行了研究。大多数吸入性和静脉麻醉药对GABA_A受体有不同程度的增强调制作用。甘氨酸,AMPA,红藻氨酸,NMDA以及5-HT_3受体等也都是许多麻醉药的作用靶。某些全麻药对受体作用的亚单位特异性提示,通过构建和研究嵌合受体可能最终会找出决定全麻效应的特定氨基酸序列。     

周边γ-氨基丁酸通过GABA_B受体调控骶髓后联合核神经元谷氨酸能突触

目的研究突触周边γ-氨基丁酸(ambient GABA)通过GABAB受体调控骶髓后联合核(SDCN)神经元谷氨酸能突触的机制。方法在急性切取的骶段脊髓薄片上,利用全细胞膜片钳法记录骶髓后联合核神经元谷氨酸能兴奋性突触后电流(EPSCs),将GABAB受体用其特异性受体拮抗剂CGP52432阻断,观察谷氨酸突触终末上的GABAB受体被周边GABA作用的影响。结果在突触后GABAB受体被从胞内阻断的条件下,再灌流CGP52432阻断谷氨酸能突触前GABAB受体,可增加刺激引发的EPSCs(eEPSCs)幅度;改变配对刺激的两个EPSC比率(paired-pulse ratio,PPR),并激发沉默突触(silent synapse)。但CGP52432对微小兴奋性突触后电流(mEPSCs)无影响。结论位于SDCN神经元谷氨酸能突触前的GABAB受体受周边GABA调控。这种影响参与调节谷氨酸释放并可能参与痛觉信息在脊髓水平的传递。     

5-HT1A受体C（-1019）G基因多态性与抑郁症相关性研究进展

大量研究证实,5-羟色胺(5-HT)系统功能的降低和神经传递的减少是导致抑郁症等精神疾病的发病机制之一。近年来研究发现,一种新的功能性5-HT1A受体C(-1019)G基因多态性通过影响5-HT的神经传递,在抑郁症、焦虑症、抑郁焦虑相关的人格障碍及其他相关精神疾病(如广场恐怖症、精神分裂症、物质应用障碍等)的发病机制中起着重要的作用。并与部分三环类抗抑郁药、5-羟色胺重摄取抑制剂等的效应应答个体差异有着密切的关系。本文仅就该方面的研究进展作一简要综述。     

鞘胺醇-1-磷酸受体1选择性调节剂的研究进展

鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate,S1P）是调节细胞内外多种生物学功能的重要信号分子。S1P通过结合5种G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors,GPCRs）亚型介导多重下游信号通路产生相关的细胞生理功能。近年来,对选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1（sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1PR1）调节剂的研究已成为发现免疫性疾病治疗药物的热点。综述总结了近年来S1PR1调节剂的研究进展,对构效关系进行了讨论,并在此基础上探讨了此类调节剂的发展方向。     

瞬时受体电位8型的功能结构及其化学调节剂的研究进展

瞬时受体电位8型(transient receptor potential melastatin-related 8,TRPM8)是一种非选择性钙离子通道,其功能异常或缺失会导致多种疾病。TRPM8参与生物体的体温调节、肿瘤、炎症、疼痛和哮喘等生理及病理活动,特别是在肿瘤治疗过程中,TRPM8常被用作治疗的潜在靶点。大部分化学调节剂是通过影响细胞内Ca²⁺浓度平衡来激活TRPM8通道。本文对TRPM8通道的结构、功能及其对不同疾病的调节作用等进行归纳及分析,为TRPM8作为临床治疗及新药开发靶点提供借鉴。     

以5-羟色胺2A受体为靶点的抗抑郁药研究进展

抑郁症的发病机制非常复杂,至今尚未完全阐明。大量临床及临床前研究表明,5-羟色胺(5-HT)能神经功能障碍可能是导致抑郁症的关键因素之一。在5-HT神经系统中,除5-羟色胺转运体(SERT)外,有多种5-HT受体亚型与抑郁症有关,尤以5-HT_1A及5-HT_2A受体与抑郁症关系最为密切。5-HT_2A受体在大脑中广泛分布,是调节情绪的重要物质基础,对情绪、感知的调控具有重要作用。5-HT_2A受体可以直接或间接调节单胺类递质释放,调节脑中单胺类递质水平,参与抑郁症发病过程。5-HT_2A受体拮抗剂可以增强5-羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药对难治性抑郁症的治疗效果并减少性功能障碍及睡眠障碍等不良反应。目前有不少以5-HT_2A受体为靶点的抗抑郁药应用于临床,也有大量化合物处于临床及临床前研究。该文对5-HT_2A受体与抑郁症的关系及以5-HT_2A受体为靶点的抗抑郁药研究进展进行简要综述,以期为新型抗抑郁药物的研发提供参考。