非奈利酮合成路线图解

<正>非奈利酮(finerenone,BAY 94-8862,1)是由拜耳公司开发的首个全新非甾体、高选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)，可直接精准抑制盐皮质激素受体(MR)过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，进而带来肾心双重获益。该药于2021年7月9日经美国FDA批准上市^[1]，商品名为Kerendia。2022年6月28日，非奈利酮在中国上市，商品名为可申达，用于治疗由Ⅱ型糖尿病所致的成人慢性肾病。     

治疗糖尿病肾病的新型醛固酮受体拮抗剂——非奈利酮

糖尿病肾病发病率高,危害重大,临床表现主要为持续性的白蛋白尿或肾小球滤过率进行性下降。非奈利酮是继螺内酯和依普利酮之后的第3代醛固酮受体拮抗剂。2021年7月9日,美国食品药品管理局批准非奈利酮上市申请,用于治疗患有2型糖尿病的慢性肾病。2021年2月,非奈利酮在中国的上市申请获得国家药品监督管理局药品审评中心受理。临床试验显示非奈利酮为2型糖尿病肾病患者带来心、肾双重获益,且安全性良好,有望与肾素-血管紧张素系统阻断剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂一同成为管理糖尿病肾病的“三驾马车”。     

与糖尿病肾病相关的G蛋白偶联受体及相关治疗药物的研究进展

目的:了解糖尿病肾病(DN)的病理机制,从而为治疗DN提供新途径。方法:根据文献,综述了在DN发生、发展中起重要作用的G蛋白偶联受体(GPCR)的结构特点及其主要的信号转导机制,以及与DN进展相关的GPCR类型及相关治疗药物等内容。结果与结论:GPCR是一种与三聚体G蛋白相偶联的细胞表面受体,由1条多肽链构成;其信号转导途径由细胞膜受体、G蛋白、第二信使和效应器4部分组成,包括腺苷酸环化酶系统和磷脂酶C系统。与DN进展相关的GPCR有5-羟色胺2A受体(相关药物:酮色林、盐酸沙格雷酯等)、前列腺素E2受体、血管紧张素Ⅱ受体(相关药物:替米沙坦等)、生长抑素受体(相关药物:奥曲肽)。作用于GPCR的药物,正成为研发治疗DN药物的新方向。     

糖尿病肾病治疗潜在靶点胰高血糖素样肽-1受体

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)致病机制复杂,涉及代谢、血流动力学及炎症等方面。目前,DN主要治疗药物为肾素-血管紧张素系统抑制剂,但非所有患者都可获得满意疗效。胰高血糖素样肽-1受体(glucagon-like peptide-1receptor,GLP-1R)作为一种治疗DN的潜在靶点,其在调节血糖稳态和心血管保护方面益处较大,对降低DN相关肾脏不良结局发生风险具有潜在作用。现概述GLP-1R作为治疗DN靶点在缓解疾病进展方面的作用机制,探讨相关制剂在临床应用中的疗效。     

非奈利酮合成路线图解

<正>非奈利酮(finerenone, 1),化学名称为(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，分子式为C21H22N4O3,分子量为378.43,CAS登记号为1050477-31-0。非奈利酮是首个新型选择性口服非甾体盐皮质激素受体拮抗剂^[1],用于糖尿病肾病、慢性肾病及终末期肾病的治疗，可减轻患者的蛋白尿，提高肾小球滤过率^[2]。     

罗格列酮联合洛沙坦对糖尿病肾病大鼠足细胞的协同保护作用

目的探讨罗格列酮联合洛沙坦对糖尿肾病(DN)大鼠足细胞的协同保护作用。方法制备DN大鼠模型,将动物随机分为DN模型组、罗格列酮干预组、洛少坦干预组及罗格列酮联合洛沙坦干预组,另设正常对照组。8周后观察尿蛋白排泄量,采用免疫组化、RT-PCR方法检测肾皮质nephrin、podocin蛋白及mRNA表达,采用透射电镜检测足细胞超微结构变化。结果(1)各干预组DN鼠尿蛋白排泄均减少。(2)联合干预组对足细胞超微结构及nephrin、podocin下调的改善作用优于单药干预组。结论罗格列酮与洛沙坦联合用药对DN大鼠肾脏保护作用优于单种药物治疗,其机制部分与改善足细胞超微结构及上调nephrin、podocin表达有关。     

糖尿病肾病的药物治疗

本文主要针对糖尿病。肾病（DN）药物治疗,分别按降糖类药物的选择,有胰岛素、促胰岛素分泌剂、噻唑烷二酮类药物等。和非降糖类药物的选择,如控制血压、降血脂、减少DN尿蛋白,改善或减缓DN进展的药物。对它们做出总结,为临床DN合理用药提供参考。     

非奈利酮对2型糖尿病患者心肾保护作用的研究进展

盐皮质激素受体拮抗剂是心力衰竭患者的指南推荐治疗药物。然而,高钾血症和激素副作用的相关风险限制了其在2型糖尿病合并中晚期慢性肾脏病及心血管疾病高风险患者中的广泛使用。非奈利酮是一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂,用于与2型糖尿病相关的心血管疾病和慢性肾脏病患者,达到心肾保护的作用。本文对非奈利酮在治疗2型糖尿病中心肾保护的作用机制、药理特性、安全性等进行综述,旨在为2型糖尿病合并心力衰竭及肾脏损伤患者的临床治疗提供帮助。     

依普利酮对慢性肾脏病妊娠大鼠梗阻对侧肾组织的保护作用北大核心CSCD

目的研究依普利酮对慢性肾脏病妊娠大鼠梗阻对侧肾脏的保护作用及机制。方法雌性未经产Wistar大鼠随机分为假手术组、假手术妊娠组、模型组、依普利酮组。模型组和依普利酮组大鼠结扎单侧输尿管,术后d 2开始给药,依普利酮组给予依普利酮100 mg·kg^(-1)·d^(-1)治疗。术后八周将假手术妊娠组、模型组和依普利酮组雌鼠与♂大鼠合笼,制备慢性肾脏病妊娠大鼠模型,妊娠d 19摘取梗阻对侧肾脏。HE、Masson染色观察肾脏病理改变;免疫组化、Western blot及Real-time PCR观察α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原(Collagen Ⅰ)、淋巴内皮透明质酸受体1(LYVE-1)、血管内皮生长因子C(VEGF-C)、血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)、盐皮质激素受体(MR)、血清和糖皮质激素诱导性蛋白激酶1(SGK-1)、磷酸化核因子κB(p-NF-κB)的表达。结果肾脏病理显示模型组大鼠炎性细胞浸润增多,胶原纤维沉积增多;α-SMA、Collagen Ⅰ、LYVE-1、VEGF-C、VEGFR-3、MR、SGK-1、p-NF-κB蛋白或mRNA表达增强(P<0.01),依普利酮可下调其表达(P<0.01或P<0.05)。结论依普利酮可保护慢性肾脏病妊娠大鼠梗阻对侧肾脏,其机制可能与阻断醛固酮与MR结合,改善淋巴管生成,阻断SGK-1/NF-κB信号通路有关。     

吡格列酮对早期糖尿病肾病患者血清CRP、IL-6的影响

目的 探讨吡格列酮(PGT)对早期糖尿病肾病(DN)患者血清炎症因子的影响.方法 60例早期DN患者随机分为两组:对照组用常规西药治疗,治疗组在此基础上加用PGT.疗程均为3个月.用ELISA测定治疗前后血清高敏C反应蛋白(hS-CRP)、白细胞介素6(IL-6)表达水平.结果 与治疗前比较,两组治疗后血清hs-CRP、IL-6水平均下降(P<0.05),治疗组与对照组治疗后同期比较,下降更为明显(P<0.01).结论 PGT可通过降低早期DN患者血清hs-CRP、IL-6的表达,抑制炎症反应,起到对DN的保护作用.     

糖尿病肾病患者血清HMGA2蛋白表达及其与肾功能进展的关系

目的 探讨糖尿病肾病（DN）患者血清高迁移率族蛋白A2 (HMGA2)的表达及其与肾功能进展的关系。方法 选取2016年10月-2017年8月内分泌科经肾脏穿刺活检确诊的DN患者159例，根据肾功能进展的终点将DN患者分为肾功能进展组(n=61)和肾功能未进展组(n=98)。检测患者血清HMGA2蛋白的表达水平，分析其与临床病理资料的相关性，Logistic回归分析探讨DN患者肾功能进展的危险因素。受试者工作特征曲线（ROC）评价血清HMGA2水平对DN患者肾功能进展的评估价值。 结果 肾功能进展组收缩压、血肌酐、尿素氮、24小时尿蛋白定量、血尿酸、HMGA2水平、间质小管及血管评分高于非肾功能进展组，肾小球滤过率（eGFR）、血清白蛋白水平低于非肾功能进展组，差异具有统计学意义（P<0.05）。DN患者的血清HMGA2水平与血肌酐、尿素氮、间质小管及血管评分呈正相关（P<0.05），与eGFR呈负相关（P<0.05）。高龄、高水平的基线血肌酐、24小时尿蛋白定量、HMGA2以及低水平的基线eGFR和血清白蛋白是DN患者肾功能进展的独立危险因素(OR>1, P<0.05) 。HMGA2具有较高的对肾功能进展的评估价值，ROC-AUC为0.760(0.663～0.872)。 结论 DN肾功能进展的患者血清HMGA2表达水平升高，且与患者基线肾功能以及肾小管间质和血管病变程度密切相关。血清HMGA2表达水平较高的DN患者肾功能进展较快，肾脏预后较差。     

血浆花生四烯酸代谢新指标在糖尿病肾病患者中的变化及意义

目的探讨血浆6 酮前列腺素F1α(6 酮PGF1α)、8 表氧前列腺素F2α(8 表氧PGF2α)和11 去氢血栓烷B2(DH TXB2)水平在糖尿病肾病(DN)中的变化及临床意义。方法对68 例DN患者和20例正常对照进行血浆6 酮PGF1α、8 表氧PGF2α和DH TXB2 等检测,分别分析其与尿白蛋白分泌率(UAER)的相关关系。结果DN各组血浆8 表氧PGF2α、DH TXB2 水平均显著高于对照组(P<0 01),且临床期DN组(CDN)高于早期DN组(EDN)(P<0 05);血浆6 酮PGF1α水平显著低于对照组(P< 0 05),且CDN组低于EDN组(P< 0 05);血浆DH TXB2 (r= 0 4391,P<0 05)和8 表氧PGF2α(r=0 4831,P<0 05)均与UAER呈正相关,而血浆6 酮PGF1α与UAER呈负相关(r=-0 3892,P<0 05)。结论血管内皮损伤、血小板活化和脂质过氧化是DN发生、发展的重要机制。     

罗格列酮治疗糖尿病肾病的系统评价

目的:对公开发表的罗格列酮治疗糖尿病肾病(DN)的文献进行系统评价,评价罗格列酮对DN的疗效。方法:检索西文生物医学期刊文献数据库(EMCC)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库维普(VIP),收集罗格列酮治疗DN的随机对照实验(RCT),采用Revman5.0软件做Meta分析。结果:纳入13篇中文RCT,0篇英文文献,共累计病例914例。其中,治疗组470例,对照组444例。Meta分析结果显示2组差异具显著性。与常用降血糖药相比,罗格列酮可减少DN的尿白蛋白排泄率(UAER),三酰甘油(TG),空腹血糖(FBG),C-反应蛋白(CRP),高密度脂蛋白(LDL-C),同时,升高低密度脂蛋白(HDL-C),敏感性分析结果也与以上研究结果一致。结论:罗格列酮治疗DN明显优于对照组。但由于高质量的文献较少,样本量有限,需做深入研究。     

中药单体调控PI3K/Akt信号通路干预胰腺癌的研究进展

胰腺癌是最具破坏性的恶性肿瘤之一,其发病机制复杂,与遗传易感性、慢性胰腺炎、信号通路基因突变等因素密切相关。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路是经典的癌症信号通路,在胰腺癌细胞中被异常激活。近年来研究发现,中药单体在胰腺癌治疗中表现出特殊活性,是治疗胰腺癌的潜在药物。本文基于PI3K/Akt信号通路总结中药单体干预胰腺癌的作用机制发现,生物碱类(如青藤碱、白鲜碱、蝙蝠葛碱等)、萜类(如柴胡皂苷A、乌药内酯、异土木香内酯等)、酚类(如6-姜酮酚、姜黄素、紫檀芪等)、黄酮类(如非瑟酮、山柰酚、槲皮素等)、醌酮类(β-羟基异戊酰紫草素、大黄酸、赤芝酮等)中药单体,可通过抑制PI3K/Akt信号通路,抑制胰腺癌细胞增殖、侵袭、迁移,调节自噬和凋亡,进而抑制胰腺癌的病理进程。     

吡非尼酮抗纤维化作用的研究进展

目的:对吡非尼酮的抗纤维化作用和临床应用进行探讨。方法:收集发表的相关文章,对吡非尼酮的药物代谢动力学、药理作用、临床试验和真实世界研究进行分析总结。结果:吡非尼酮是一种新型小分子化合物,具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。在动物实验中,它能够抑制促纤维化因子包括转化生长因子-β的表达,减少成纤维细胞增殖和胶原沉积;同时抑制多种炎性因子释放,减轻炎症反应;通过清除自由基、抑制脂质过氧化反应,减轻氧化应激。临床试验和真实世界研究均表明,吡非尼酮可以减少特发性肺纤维化(IPF)患者的肺功能下降、延缓疾病进展。结论:吡非尼酮具有广谱抗纤维化作用,轻中度IPF患者服用吡非尼酮能获益。     

氟伐他汀治疗早期糖尿病肾病效果观察

糖尿病肾病(DN)是指糖尿病(DM)代谢异常引起的肾小球硬化，是糖尿病的常见并发症之一，其发病机制尚未完全清楚。近年研究表明，细胞因子分泌增多和细胞外基质(ECM)蛋白代谢异常起重要作用。本文探讨氟伐他汀治疗早期DN的疗效，为临床治疗、延缓DN的进展提供依据。     

吡格列酮联合替米沙坦对糖尿病肾病患者血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平及肾功能的影响

目的观察吡格列酮联合替米沙坦对糖尿病肾病(DN)患者血清转化生长因子-β₁(TGF-β₁)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及组织型金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)水平及肾功能的影响。方法选择2018年8月-2019年8月于广州市白云区人民医院治疗的DN患者98例,采用随机数字表法分为观察组和对照组各49例。2组均给予综合治疗,在此基础上,对照组给予替米沙坦治疗,观察组在对照组治疗的基础上加用吡格列酮治疗。比较2组治疗前后血清TGF-β₁、MMP-9、TIMP-1水平及肾功能。结果治疗后,2组TGF-β₁及TIMP-1水平均低于治疗前,MMP-9水平均高于治疗前,且观察组变化幅度大于对照组(P <0.05)。治疗后,2组SCr、BUN及UAER均低于治疗前,且观察组低于对照组(P <0.01)。结论吡格列酮联合替米沙坦可改善DN患者肾组织细胞外基质代谢,改善肾功能,值得临床推广应用。     

糖尿病肾病患者血清网膜素-1水平的变化

目的通过比较2型糖尿病肾病(DN)患者、新诊断的2型糖尿病(T2DM)患者、糖耐量正常者(NGT)血清网膜素-1的浓度,探讨网膜素-1与DN的关系,为糖尿病早期诊断、病情监测、DN的发病机制提供依据。方法纳入2013年6月至2014年10月山西医科大学第二医院内分泌科、肾内科住院的50例DN患者(Ⅲ期25例,Ⅳ期25例),内分泌科门诊新确诊的46例T2DM患者,以及年龄、性别等相匹配的44例NGT者。测定所有受试者的空腹血糖(FPG)、血脂、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿微量白蛋白(MAU)、空腹血清胰岛素(FINs)、网膜素-1。结果 3组的性别、年龄、BMI值差异均无统计学意义。T2DM组、DN组的FBG、HbA1c、TG、HOMA-IR均显著高于NGT组(P<0.05),低密度脂蛋白(LDL)-C、网膜素-1水平均低于NGT组(P<0.05)。DN患者的Scr、BUN均显著高于新诊断的T2DM患者,而FBG、HbA1c、TG、FINs、网膜素-1水平则显著低于新诊断的T2DM患者(P<0.05)。结论血清网膜素-1水平随着糖尿病病程进展呈下降趋势。网膜素-1水平的下降使得其抑制炎症作用降低可能是DN的发病原因之一,网膜素-1是否能成为T2DM病情、DN肾功能监测指标之一,仍需进一步研究。     

监测CRP在洛伐他汀治疗早期糖尿病肾病中的意义

目的 探讨监测C-反应蛋白(CRP)水平在洛伐他汀治疗早期糖尿病肾病(DN)中的意义.方法 随机选择2008年1月至2009年12月收治的25例早期DN患者,给予洛伐他汀20 mg/d,口服,持续服用90d后停药,分别在治疗前、停药当天、停药后7d检测CRP、尿白蛋白排泄率(UAER)等指标.结果 治疗90d后CRP、UAER等指标比治疗前明显下降(P＜0.05),停药7d后CRP、UAER恢复至治疗前水平,与治疗前差别无统计学意义(P＞0.05),CRP与UAER呈正相关(P＜0.05).结论 洛伐他汀通过抑制早期DN患者炎症反应延缓肾损害,监测CRP水平有助于判断DN患者病情进展.     

糖尿病肾病发生的氧化应激机制及抗氧化治疗的研究进展

糖尿病肾病(DN)是临床上常见的糖尿病微血管并发症,其病理特征以肾小球滤过率增加、基底膜和系膜增厚、以及晚期的肾小球硬化和肾小管纤维化为主,是终末期肾疾病的主要原因之一。以往的研究证实,持续的高血糖会导致活性氧簇的过度产生和炎症介质的激活,引起氧化应激损伤,进而导致糖尿病患者的血管和肾受损。目前,由于氧化应激发生的相关通路复杂且靶点较多,以至于DN发病的氧化应激机制仍未阐明。因此,本文主要对DN发生的氧化应激机制与肾炎、肾小球上皮细胞损伤、肾小球硬化和肾小管间充质纤维化的关系及维生素C、维生素E和α-硫辛酸等抗氧化剂治疗DN的进展进行综述,为治疗DN新抗氧化剂的开发提供思路。