间充质干细胞治疗急慢性移植物抗宿主病的研究进展

间充质干细胞（MSCs）是具有自我更新和多向分化潜能的非造血成体干细胞,具有组织修复、支持造血、免疫调节等多种功能。实验及临床研究显示,在异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）中,应用MSCs预防和治疗移植物抗宿主病（GVHD）效果显著,安全可靠。本文就MSCs在治疗急、慢性GVHD方面的研究进展作一综述。     

间充质干细胞治疗慢性移植物抗宿主病研究进展

慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是异基因造血干细胞移植长期生存患者的严重并发症和主要死亡原因.深入研究cGVHD的发病机制,寻找高效低毒的治疗方法是目前国内外学者的研究热点,间充质干细胞(MSC)强大的组织修复和免疫调节作用,在组织再生和自身免疫性疾病中均有广泛应用,但cGVHD的应用研究才刚起步.现就cGVHD发病机制以及MSC治疗cGVHD的研究状况作一综述.     

间充质干细胞用于治疗移植物抗宿主病的研究进展

同种异体造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stemcell transplantation,alloHSCT)是治疗血液系统恶性疾病及一些代谢性疾病和自身免疫性疾病的重要手段。然而,移植物抗宿主病(GVHD)仍是接受alloHSCT治疗的患者最易发生、最     

骨髓间充质干细胞移植治疗硬皮病样慢性移植物抗宿主病:4例免疫机制变化

背景:骨髓间充质干细胞由于具有免疫调节能力使其能用于治疗移植物抗宿主病,特别是治疗急性移植物抗宿主病己获临床成功,但是对于治疗慢性移植物抗宿主病,特别是硬皮病样慢性移植物抗宿主病(ScGVHD)的研究报道还很少.目的:评价骨髓间充质干细胞治疗ScGVHD的有效性及安全性,同时探讨取得疗效的免疫学机制.方法:于2006-09/2008-08在解放军307医院血液移植科接受骨髓间充质干细胞髓内注射ScGVHD患者4例,男3例,女1例;中位年龄41岁.骨髓间充质干细胞髓内注射具体方法:取右髂前上棘为穿刺注射点,注射骨髓间充质干细胞悬液,4例患者的给药剂量基本控制在(1.0～2.0)×10~7个细胞/次,行间断多次给药.合并用药亦有差异,但都为治疗ScGVHD的传统药物,且用量大为减少.结果与结论:经过多次骨髓内输注骨髓间充质干细胞后,Th细胞的比例发生了明显的变化,Th1的比例上调,Th2的比例相应的下调,从而使两者达到了新的平衡点.与之相应,患者的临床症状也逐渐好转.而且在骨髓间充质干细胞治疗的随访期内,患者的生命体征和实验室检查指标均未发现异常,也未出现白血病的复发.证明骨髓间充质干细胞对ScGVHD是有治疗效果的,为临床治疗ScGVHD开辟了一个新的方法,从而能提高自血病患者骨髓移植的存活率.但由于样本数较少,需要进一步扩大规模进行临床研究,以进一步证实其安全性和疗效.     

间充质干细胞治疗急慢性移植物抗宿主病的究进展

间充质干细胞( MSCs)是具有自我更新和多向分化潜能的非造血成体干细胞,具有组织修复、支持造血、免疫调节等多种功能。实验及临床研究显示,在异基因造血干细胞移植(allo- HSCT)中,应用MSCs预防和治疗移植物抗宿主病(GVHD)效果显著,安全可靠。本文就MSCs在治疗急、慢性GVHD方面的研究进展作一综述。     

间充质干细胞治疗激素耐药重度急性移植物抗宿主病

目的:探讨体外扩增骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)治疗激素耐药重度急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease, aGVHD)的临床疗效和安全性.方法:4例恶性血液病患者经HLA匹配同胞外周血干细胞联合骨髓移植后,诊断为激素耐药重度aGVHD,在原有免疫抑制治疗的基础上给予MSCs 0.5 × 106/kg受者体重.结果:4例患者经静脉输注体外扩增MSCs共9例次,未发现输注相关不良反应.所有患者均显示不同程度的治疗反应,总有效率达100%.4例发生消化道aGVHD,完全缓解2例,显著缓解1例,部分缓解1例.2例合并肝脏aGVHD患者中1例获完全缓解,1例获部分缓解.初始显效和充分显效的中位时间分别为3 d(2 ～ 5 d)和23 d(10 ～ 72 d).MSCs输注后,病情缓解者外周血CD8+CD28- T细胞比例明显上升,而CD8+CD28+ T细胞比例下降.结论:MSCs可快速缓解激素耐药重度aGVHD病情,其可能通过对CD8+CD28-/CD8+CD28+ T细胞比例的调控发挥抗aGVHD的作用.     

人脐带间充质干细胞治疗移植物抗宿主病的临床观察

目的探讨人脐带间充质干细胞(UCMSCs)在急性移植物抗宿主病(aGVHD)中的疗效及安全性。方法40名对激素无效的aGVHD患者分为两组,UCMSCs组:接受他克莫司+甲氨蝶呤(MTX)+UCMSCs抗GVHD治疗,常规治疗组:仅接受他克莫司+MTX治疗。结果 UCMSCs组治愈率及治疗有效率均高于常规治疗组(P0.05)。UCMSCs组治疗组及常规治疗组治疗起效的平均时间分别为(16.15±6.34)d、(20.8±6.94)d,(P0.05);治愈的平均时间分别为(25.5±7.18)d、(30.4±8.07)d,(P0.05)。UCMSCs组无1例因感染死亡。UC-MSCs组在输注UCMSCs过程中没有出现不良反应。UCMSCs及常规治疗组发生aGVHD各2例,无1例本病复发。讨论UCMSCs治疗aGVHD有效、安全。     

脐带间充质干细胞治疗激素难治性急性移植物抗宿主病的临床观察

目的探讨脐带间充质干细胞(UCMSCs)治疗儿童异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后激素难治性急性移植物抗宿主病(SR-aGVHD)的疗效、安全性和生存情况。方法回顾性分析2014年2月—2018年12月在本院血液科行allo-HSCT术后发生SR-aGVHD的患儿临床资料59例,根据治疗过程中是否接受UCMSCs治疗分为UCMSCs组(n=33)和常规组(n=26)。结果 UCMSCs组中UCMSCs静脉输注平均细胞数为1.70(0.43-5.78)×10⁶/kg,平均次数为2(1—5)次,均未见输注不良反应。与常规组相比,UCMSCs组在治疗SR-aGVHD的改善中位时间上更短(12 d vs 18 d,P<0.05);2组之间在治疗SR-aGVHD的治愈时间,皮肤、肝脏、胃肠道疗效的总体反应率,单器官和多器官受累的SR-aGVHD疗效的完全缓解率差异均无统计学意义(P>0.05)。UCMSCs组广泛型cGVHD发生率、巨细胞病毒(CMV)感染率低于常规组(P>0.05),EBV感染率及复发率高于常规组(P>0.05)。结合生存...     

骨髓腔输注间充质干细胞对骨髓移植后造血重建和移植物抗宿主病作用的实验研究

目的比较骨髓腔内（IBM）及静脉内（IV）输注异基因间充质干细胞（MSC）对大鼠骨髓移植（BMT）模型的骨髓造血、MSC重建和移植物抗宿主病（GVHD）的影响，优化MSC输注途径及探讨MSC促进造血的机制。方法①MSC体内动力学示踪。②建立大鼠BMT模型。③实验分组：IBM组[MSC（IBM）＋骨髓有核细胞（IV）]；IV组[MSC（IV）＋骨髓有核细胞（IV）]；骨髓移植（BMT）组；单纯MSC组；照射对照组；空白对照组。④移植后观察受体存活、外周血常规结果及植入证据、骨髓MSC、CFU-Mix恢复及GVHD。结果①IBM途径输注MSC主要分布于骨髓。②MSC与骨髓共移植可以提高大鼠存活率：照射对照组、单纯MSC输注组均在预处理后2周内全部死亡；BMT组2周内存活率为70％；IV存活率为80％；IBM组存活率为100％。③MSC可促进BMT大鼠外周血象恢复：移植后第14天（＋14天）移植组白细胞计数均明显高于BMT组，IBM组又明显高于IV组，＋21天IBM组三系均恢复，IV组＋21天白细胞计数恢复，血红蛋白浓度和血小板计数至＋30天恢复正常；BMT组三系恢复延迟约2周。④MSC促进BMT受体骨髓MSC恢复和造血重建：＋21天和＋30天共移植组CFU-Mix和MSC克隆生长恢复均较BMT组快（P＜0．05）；IBM组优于IV组（P＜0．05）。⑤植入证据的检测：BMT及共移植组存活大鼠外周血均检测到F344大鼠供体抗原RT1A’阳性细胞，比例＞90％。⑥GVHD发生率：BMT组GVHD发生率为42％；共移植组无明显GVHD表现。结论IBM输注MSC优先定位于骨髓、极少丢失于非造血器官；输注MSC可促进BMT后造血恢复及提高受体生存率；MSC促进BMT受体骨髓MSC及造血干细胞恢复，缩短骨髓抑制期，并降低GVHD；IBM输注途径效果优于IV途径。     

骨髓间充质干细胞对小鼠急性移植物抗宿主病的预防及治疗作用

目的 观测小鼠骨髓间充质干细胞(MSC)对急性移植物抗宿主病(aGVHD)的预防及治疗作用,并探讨其干预机制.方法 建立以C57BL/6小鼠为供体、致死剂量照射的BALB/c小鼠为受体的aGVHD动物模型.将小鼠分成6组:PBS组(单纯放射组)、BM组(单纯输注骨髓)、GVHD组(输注骨髓+脾细胞)、MSC-A组(输注骨髓+脾细胞,并于移植当天输注1×10~5 MSC)、MSC-B组(输注骨髓+脾细胞,并于移植当天输注5×10~5 MSC)、MSC-C组(输注骨髓+脾细胞,并于+7 d输注1×10~5 MSC),观测各组的生存状态;绿色荧光蛋白基因(Ad-EGFP)转染MSC,输入aGVHD模型小鼠,观察MSC在靶器官组织中的分布.结果①供体MSC可显著控制小鼠的GVHD症状,延长aGVHD小鼠的平均生存时间:PBS组为(13.5±2.6)d、GVHD组为(11.1±4.0)d,MSC-A组为(26.4±7.7)d、MSC-B组为(22.7±9.2)d,MSC-C组为(22.9±8.2)d,MSC各组与GVHD组比较差异均有统计学意义(P＜0.01),但MSC各组之间无明显差异(P=0.28).病理评估显示MSC可明显减少小肠及脾脏组织中淋巴细胞的浸润,减轻损害.②MSC可明显减少aGVHD环境中Th1类炎性因子的分泌:GVHD、MSC.A、MSC-B、MSC-C各组+14 d外周血上清中IFN-γ的水平分别为(607.9±157.1)、(143.6±37.5)、(117.0±77.8)、(131.4±63.4)ng/L,各组TNF-α的水平分别为(52.31±17.95)、(6.02±3.99)、(5.21±0.28)、(22.39±18.21)ng/L;MSC不影响aGVHD环境中异基因T淋巴细胞的增殖,但促进其凋亡:GVHD、MSC-A、MSC-B、MSC-C各组的CD3+ Annexin V+ PI-细胞率分别为(10.3±6.6)%、(13.5±13.8)%、(19.7±6.0)%、(16.6±7.3)%,其中MSC-B组与GVHD组比较差异具有统计学意义(P＜0.05).③Ad-EGFP成功高效转染MSC,输注入aGVHD模型鼠6 d后,共聚焦显微镜下发现MSC可大量分布至肺及小肠,而肝、脾及肾脏有少量分布.结论 MSC可促进异基因T淋巴细胞凋亡、抑制其二次活化功能、减少Th1类炎症因子的分泌表达、参与修复aGVHD靶器官组织,可有效防治aGVHD.     

脐带间充质干细胞治疗儿童异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病疗效观察

本研究观察人脐带间充质干细胞（MSC）治疗儿童急性移植物抗宿主病的疗效和安全性。用胶原酶消化法分离培养人脐带间充质干细胞,进行传代培养、扩增,培养至第3-5代用于临床治疗;5例急性白血病患儿经化疗达完全缓解。2例行亲缘HLA3/6位点相合的骨髓造血干细胞移植,1例行同胞HLA全相合骨髓与外周血造血干细胞联合移植,1例行无血缘关系HLA4/6位点相合双份脐血造血干细胞移植,1例行无血缘关系HLA5/6位点相合单份脐血造血干细胞移植。患儿发生Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病（aGVHD）,接受二线免疫抑制治疗无效后,行0.5×106/kg受者体重MSC治疗。结果表明,5例急性白血病患儿均获造血重建,并发生皮肤、肝脏和胃肠道Ⅲ-Ⅳ度aGVHD,经二线免疫抑制治疗无效,输注人脐带间充质干细胞治疗后,皮疹消退,肝功能恢复正常,胃肠道症状好转。患儿均未发生输注相关不良反应。目前患儿均无原发病的复发,均处于无病生存状态。结论：异基因造血干细胞移植是治疗儿童急性白血病的有效方法,脐带间充质干细胞治疗儿童急性移植物抗宿主病是安全有效的。     

间充质干细胞输注对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果

背景：间充质干细胞的免疫学特性为其作为临床治疗移植物抗宿主病提供了可能。目的：分析骨髓间充质干细胞输注的安全性以及对移植物抗宿主病中不同受损器官的治疗效果。方法：8例恶性血液病患者在异基因造血干细胞移植后出现激素耐药重度急性移植物抗宿主病,在原有免疫抑制治疗的基础上给予输注间充质干细胞1×10^6/kg,分别输注1-4次。结果与结论：8例患者中6例经间充质干细胞治疗有效（2例完全缓解,4例部分缓解）,2例无效。5例皮肤病变中4例得到改善,1例无效;3例口腔病变中2例得到完全缓解,1例部分缓解。2例肝脏病变以及2例胃肠道病变均获得完全缓解。3例眼睛病变、1例闭塞性支气管炎以及1例泌尿系统移植物抗宿主病无效。在随访中位时间28（7-62）个月期间,8例患者中3例在输注间充质干细胞后3个月内出现移植后淋巴增殖性疾病。结果表明间充质干细胞输注对皮肤、肝脏、胃肠道、口腔移植物抗宿主病有一定的疗效,对眼睛、肺部以及泌尿系统的移植物抗宿主病无效果。间充质干细胞输注过程安全,间充质干细胞的使用是否与移植后淋巴增殖性疾病的发生有关需要更多病例资料的证实。     

骨髓间充质干细胞对骨髓移植后移植物抗宿主病和移植排斥的影响

骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BM—MSC)具有干细胞特性，体外培养呈贴壁生长，成纤维细胞样形态，不表达造血干细胞(hemaropoietic srem cells，HSC)的标志。它能抑制异基因骨髓移植(Allo—BMT)后移植物抗宿主病(GVHD)的发生，也可抑制器官移植后的排斥。其机理可能与为HSC提供保护、抑制T淋巴细胞的反应性、提供相匹配的HLA—Ⅰ类抗原有关。     

脐带来源间充质干细胞治疗异基因造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病

背景：间充质干细胞具有免疫调节作用,在治疗急性移植物抗宿主病中已取得成功,但是在治疗慢性移植物抗宿主病中,特别是肺部慢性移植物抗宿主病的研究报道还很少。目的：评价脐带间充质干细胞治疗造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病的效果。方法：10例接受异基因干细胞移植治疗患者,明确诊断为慢性移植物抗宿主病,常规免疫抑制治疗无效,给予脐带间充质干细胞治疗,每个治疗剂量2×107个细胞,每次1或2个剂量,每2周治疗1次,根据疗效标准评价疗效。结果与结论：4例肺部慢性移植物抗宿主病患者3例显效,2例皮肤型慢性移植物抗宿主病患者1例进步,1例显效;4例肝脏排斥患者2例显效,2例无效,治疗总有效率70%（7/10）。结果表明脐带间充质干细胞治疗难治性慢性移植物抗宿主病是一个有效的疗法。     

骨髓间充质干细胞对骨髓移植后移植物抗宿主病和移植排斥的影响

骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BM-MSC)具有干细胞特性,体外培养呈贴壁生长,成纤维细胞样形态,不表达造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSC)的标志。它能抑制异基因骨髓移植(Allo-BMT)后移植物抗宿主病(GVHD)的发生,也可抑制器官移植后的排斥。其机理可能与为HSC提供保护、抑制T淋巴细胞的反应性、提供相匹配的HLA-Ⅰ类抗原有关。     

慢性移植物抗宿主病的研究进展

慢性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植后晚期的主要并发症，也是导致患者移植后非复发相关死亡的主要原因。本文就该病的免疫发病机制、临床表现、预防和治疗的研究进展作一综述。     

腺病毒介导CTLA4Ig基因修饰骨髓间充质干细胞降低大鼠移植物抗宿主病的研究

移植物抗宿主病 (GVHD)是异基因造血干细胞移植后最主要的并发症 ,解决GVHD的关键在于干预T细胞活化的起始阶段 ,诱导T细胞对受体的特异性无反应。CTLA4Ig作为阻断T细胞B7/CD2 8共刺激通路的最有效制剂 ,其诱导特异性免疫耐受的作用受到广泛关注。我们拟用前期构建的重组腺病毒表达载体Ad CTLA4Ig体外修饰大鼠骨髓间充质干细胞 (MSC) ,通过MSC介导的基因治疗研究目的基因CTLA4Ig在大鼠异基因骨髓移植模型中对GVHD的抑制作用 ,同时探讨转基因MSC在体内的定向迁移特性 ,为骨髓MSC在基因治疗中的应用提供新的实验依据。材料…     

造血干细胞移植物抗宿主病相关细胞因子的研究进展

细胞因子网络分泌的失衡是急性移植物抗宿主病的病理生理基础.在移植物抗宿主病(GVHD)发生发展中,炎症因子、趋化因子等细胞因子网络发挥着核心作用.细胞因子分泌的多少与其基因多态性有关,其对GVHD的临床早期诊断以及提供可能的治疗靶点具有深远的意义.本文就GVHD相关细胞因子的最新研究进展作一综述.