1型糖尿病一级亲属胰岛自身抗体筛查与胰岛β细胞功能研究

419名1型糖尿病患者一级亲属进行葡萄糖耐量试验,采用放射配体法检测谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)与胰岛素自身抗体(IAA),检出率分别为7.16%、1.43%与1.26%.其中11名抗体阳性一级亲属(Ab+组)、14名抗体阴性一级亲属(Ab-组)与39名对照者分别于5～7 d内进行IVGTT与那格列奈-葡萄糖耐量试验(OGTT).Ab+组第一时相胰岛素分泌[FPIR(4.80±0.24对5.25±0.66)mU/L]、10 min内胰岛素曲线下面积AUC0-10[(6.18±0.30对6.61±0.63)mU·min-1·L-1]与胰岛素净增值/血糖净增值比值[ΔI30/ΔG30(2.75±0.37对3.61±1.05)mU/mmol]低于对照组(均P＜0.05).Ab+组1 min胰岛素释放低于Ab-组[(3.80±0.30对4.52±0.70)mU/L,P＜0.05].Ab-组稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)高于正常对照组(2.92±1.04对1.96±1.22,P＜0.05).提示本组1型糖尿病一级亲属胰岛自身抗体检出率与欧美白种人接近.胰岛自身抗体阳性一级亲属可能存在一定程度的胰岛β细胞功能减退,抗体阴性一级亲属可能存在一定程度的胰岛素抵抗.

Abstract：

Oral glucose tolerance test(OGTT)was performed in 419 first-degree relatives(FDRs)of type 1 diabetes mellitus. GADA, IA-2A, and IAA were determined by radioligand assay, and the positive rates were 7.16%, 1.43%, and 1.26%, respectively. Intravenous glucose tolerance test(IVGTT)and nateglinide-OGTT were performed in 39 controls, 11 first-degree relatives with positive autoantibody(Ab+group), 14 ones with negative autoantibody(Ab-group)during 5-7 days.The first-phase insulin release(FPIR), area under insulin release during 0-10 min [AUC0-10] of IVGTT and the value of(ΔI30/ΔG30)of nateglinide-OGTT in Ab+group were lower than those of control and(2.75±0.37 vs 3.61±1.05)mU/mmol, all P＜0.05]. The 1st min insulin release in Ab+group was lower than that of Ab-group [(3.80±0.30 vs 4.52±0.70)mU/L, P＜0.05]. The HOMA-IR was higher in Ab-group than that in control group(2.92±1.04 vs 1.96±1.22, P＜0.05). The results suggest that the positivity rates of autoantibodies in FDRs of type 1 diabetes mellitus are very close to those of Caucasian. There exist insulin secretion defects in FDRs with positive autoantibody while insulin resistance in FDRs with negative autoantibody.     

胰岛自身抗体与1型糖尿病

1617例糖尿病患者中自身抗体阳性率29．7％。单一抗体的阳性率明显低于3种抗体联合检测。多种胰岛自身抗体联合检测可提高1型糖尿病早期诊断的敏感性。谷氨酸脱羧酶抗体为成年糖尿病患者预示胰岛素依赖的较好的筛查试验，与酪氨酸蛋白磷酸酶抗体联合检测可达近100％的预报价值；而青少年糖尿病患者则还需检测胰岛细胞抗体。     

胰岛自身抗体与1型糖尿病

1型糖尿病是一种针对胰岛β细胞的自身免疫性疾病,患者体内有多种胰岛自身抗体存在,主要包括胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体,酪氨酸磷酸酶抗体等。随着这些抗体本质渐被揭示,检测方法趋于自动化,衡量标准趋于国际化,它们不仅被用于1型糖尿病的诊断和筛查,而且在对本病病因、发病机制和防治的研究中都起到了很大作用。     

我国汉族1型糖尿病HLA基因与4种胰岛自身抗体关系的研究

目的探讨T1DM患者HLA-DRB1,DQB1基因型与谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)、锌转运体8自身抗体(ZnT8A)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)和胰岛素自身抗体(IAA),以及胰岛功能等临床特征间的相互关系。方法进行横断面、病例对照研究,采用PCR-SSO技术进行HLA基因分型、放射免疫配体法检测胰岛自身抗体(GADAb、ZnT8A、IA-2A和IAA)。结果 (1)T1DM患者DRB1*0301-DQB1*0201、DRB1*0405-DQB1*0302、DRB1*0901-DQB1*0303单倍型频率增高(P<0.01);(2)携带DRB1*0901者ZnT8A和GADAb的阳性率均显著高于非携带该等位基因者(P<0.05);携带DRB1*0405者的IA-2A阳性率显著增高(P<0.05);(3)HLA-DRB1*0901基因型和HLA-DRB1*0901-DQB1*0303单倍型是T1DM患者自身抗体阳性的独立危险因素(P<0.05);(4)高BMI、携带HLA易感单倍型及ZnT8A阳性者FC-P水平较低(P<0.05)。结论影响胰岛自身抗体阳性率的HLA高危基因各自不同,提示调节这些自身抗体产生的免疫机制存在着差异;BMI、HLA易感基因携带情况及ZnT8A阳性率可能影响T1DM患者随病程进展的胰岛功能衰竭速度。     

应用HLA-DQ基因型对自身抗体阴性1型糖尿病的再分型

目的 探讨自身抗体阴性1型糖尿病患者疾病表型与HLA-DQ基因型之间的关系,以及HLA-DQ基因型可否对自身抗体阴性的1型糖尿病再分型。方法61例自发酮症起病的糖尿病患者纳入本研究,检测其谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体及甲状腺自身抗体,并进行HLA-DQ基因分型。根据1型糖尿病HLA-DQ易感基因型的有无,将抗体阴性组进一步分为有HLA-DQ易感基因型组(A组)和无HLA-DQ易感基因型组(B组)。比较抗体阳性组与抗体阴性组、A组与B组在起病状况、临床特征等方面的差异。结果61例患者中,32例(52．5％)存在一种或多种血清自身抗体。29例自身抗体阴性的患者中,18例携带1～4个1型糖尿病HLA-DQ易感基因型(即为A组),另11例不携带1型糖尿病HLA-DQ易感基因型(即为B组)。与抗体阴性组相比,抗体阳性组存在发病年龄较年轻、体重指数(BMI)较低、发病时酮症酸中毒程度较严重、C肽水平较低等特点。与B组相比,A组患者具有在发病时酮症酸中毒程度较严重、C肽水平较低、BMI较低等特征。结论自身抗体阴性的1型糖尿病患者中,携带HLA-DQ易感基因型者显示出更接近1A型糖尿病的临床特征,需进一步研究此类患者中可能存在的某种未能检测出的自身免疫反应。HLA-DQ基因型可对自身抗体阴性的1型糖尿病再分型;在诊断1B型糖尿病时需排除携带HLA-DQ易感基因型者。     

胰岛自身抗体与1型糖尿病

1型糖尿病是一种针对胰岛 β细胞的自身免疫性疾病 ,患者体内有多种胰岛自身抗体存在 ,主要包括胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体等。随着这些抗体本质渐被揭示 ,检测方法趋于自动化 ,衡量标准趋于国际化 ,它们不仅被用于 1型糖尿病的诊断和筛查 ,而且在对本病病因、发病机制和防治的研究中都起到了很大作用。     

2型糖尿病患者的非糖尿病一级亲属胰岛β细胞功能研究进展

2型糖尿病患者的一级亲属是患糖尿病的高危人群。在糖耐量正常的一级亲属中已存在胰岛β细胞功能紊乱,表现为胰岛素分泌动力学、胰岛素和胰岛素原分泌率的改变。其发生机制与众多胰岛素分泌相关基因的多态性有关。急性胰岛素反应降低和完整胰岛素原分泌增加是2型糖尿病的独立预示因子。遗传和胰岛素敏感性是影响胰岛β细胞功能的两个决定性因素。     

1型糖尿病患者人类白细胞抗原Ⅰ类基因与胰岛功能及胰岛自身抗体的关系

目的 探讨1型糖尿病（T1DM）患者胰岛功能、胰岛自身抗体[谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）、胰岛素自身抗体（IAA）和阳离子外流锌转运体蛋白抗体（ZnT8A）]与人类白细胞抗原（HLA）Ⅰ类等位基因的关系.方法 选取2008年6月至2012年10月在南京医科大学第一附属医院及其开放课题26家医院（共同组成江苏省T1DM合作组）内分泌科就诊的T1DM患者330例.采用聚合酶链反应-寡核苷酸探针序列特异性引物（PCR-SSO）技术进行T1DM患者HLAⅠ类基因（A、B基因）分型,放射免疫配体法检测胰岛自身抗体（GADA、ZnT8A、IA-2A、IAA）.选择同地区、遗传背景相近的中华骨髓库无关供者HLA分型资料20 248份作为研究对照.通过Arlequin软件进行HL4Ⅰ类等位基因频率及单倍型频率分析.定量资料的组间比较采用独立样本的t检验.结果 与对照组相比,T1DM组HLA-A＊24、B＊08、B＊41、B＊54、B＊58频率明显升高（OR=1.250、2.062、6.927、2.472、1.608,均P＜0.05）;A＊01、B＊07、B＊27、B＊52、B＊57频率显著下降（OR =0.481、0.464、0.372、0.160、0.315,均P＜0.05）;HLA-A＊24-B＊ 54单倍型频率明显升高（OR=4.128,P＜0.05）.携带A＊02基因位点的T1DM患者其空腹C肽水平高于不携带A ＊02的患者[（356±249）比（250±199） pmol/L,t=-3.004,P＜O.05].未发现HLAⅠ类基因与胰岛自身抗体存在统计学关联.结论 江苏地区汉族T1DM患者中,HLAⅠ类等位基因不仅可影响T1DM的发病风险,而且可能影响发病后胰岛功能的衰竭速度.     

1型糖尿病与HLA—DQB1基因及自身抗体相关性研究

采用基因分型技术,确定32例1型糖尿病患及23例正常对照的HLA-DQB1等位基因。用酶联免疫吸附法测定血清中谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、胰岛细胞抗体（ICA）及胰岛自身抗体（IAA）。结果在1型患中,DQB1*0201、*0303、*0604等位基因频率显高于对照（P＜0.05),DQB1*0301则低于对照（P＜0.05),其余DQB1等无显性差异。等位基因为DQB1*0201的患中GADA阳性率显高于阴性率。结论：在中国汉族人群中,DQB1*0201、*0303、*0604是1型糖尿病易感性等位基因,DQB1*0301是1型糖尿病保护性等位基因。DQB1*0201可能对GADA的产生起允许作用。     

Ⅱ型糖尿病一级亲属糖尿病筛查

调查Ⅱ型糖尿病家系22个,其一级系属116人,己诊为Ⅱ型糖尿病者54人,余行75g葡萄糖耐量及胰岛素释放试验,结果新发现糖尿病4人,糖耐量异常者16人.将新诊糖尿病和己诊糖尿病例为DM组(n=16),新诊糖耐量异常者为IGT组(n=16),糖耐量正常者列为NGT组(n=31).经统计分析发现DM与IGT存在明显高胰岛素血症,胰岛素敏感性(ISI)明显低于正常组.     

2型糖尿病一级亲与非一级亲冠状动脉病变程度的比较

两组的冠心病确诊率及Gensini评分亦无显著差异.结论 2型糖尿病一级亲在发生糖尿病前即表现出胰岛素敏感性降低,冠心病发生率升高和冠状动脉病变程度的加重,提示糖尿病一级亲不仅是冠心病的高危人群,而且有必要在早期就进行冠心病的筛查和预防.     

2型糖尿病家系非糖尿病一级亲属脂联素水平与胰岛素抵抗和动脉粥样硬化相关性研究

检测了 2型糖尿病非糖尿病一级亲属组和正常对照组脂联素水平、内皮依赖性舒张功能和颈总动脉内膜中层厚度。结果显示 2型糖尿病家系非糖尿病一级亲属肥胖者脂联素水平降低 ,并且低脂联素与胰岛素抵抗密切相关     

2型糖尿病非糖尿病一级亲属中肥胖患者血浆内脂素水平

检测了2型糖尿病一级亲属、单纯肥胖和健康对照者内脂素（visfatin）、内皮依赖性血管舒张功能、颈总动脉内膜中层厚度，并用MRI评价内脏脂肪和皮下脂肪面积。结果提示2型糖尿病一级亲属中肥胖患者和单纯肥胖患者内脂素水平高于2型糖尿病一级亲属非肥胖者和健康对照组，并且内脂素与空腹血糖呈独立负相关。     

2型糖尿病家系非糖尿病一级亲属代谢综合征及相关组分患病率的临床研究

目的 了解T2DM家系中非糖尿病一级亲属MS及主要组分的患病率. 方法 选取恩施地区符合条件的128个土家族T2DM家系行OGTT,去除家系组中二级亲属、配偶组中有糖尿病家族史和T2DM患者,将剩余成员分为T2DM组322例、非糖尿病一级亲属（FDR）组298例和非糖尿病且无糖尿病家族史的配偶（NC）组102名.比较各组人体测量学参数、血糖、BP、血脂、胰岛素等指标的差别,及MS和主要组分的患病率. 结果 FDR组肥胖、腹型肥胖、IGR、高血压、高TG血症、低HDL-C血症、MS（MCEP-ATPⅢ标准）和MS（IDF标准）的患病率均高于NC组（P＜0.05或P＜0.01）,但低于T2DM组（P＜0.05或P＜0.01）. 结论 T2DM及相关的代谢异常如肥胖、高血压、脂代谢异常等存在明显的家族聚集性.T2DM家系中非糖尿病一级亲属已表现出不同程度的代谢异常.     

2型糖尿病正常糖耐量一级亲属血清可溶性CD40配体水平及其相关因素分析

目的本文旨在观察2型糖尿病（T2DM）患者正常糖耐量一级亲属（FDR）血清可溶性CD40配体（sCD40L）水平的变化,并分析相关影响因素。方法在41个T2DM家系中收集糖耐量正常的FDR26名,同时设T2DM患者24例（T2DM组）,健康者21名作为对照（Con组）。采用ELISA法测定血清sCD40L水平。结果NGT-FDR组的sCD40L水平较对照组升高（1．88±0．47vs1．63±0．58,P=0．182）,T2DM组sCD40L水平显著升高（2．14±0．75,P=0．043vsCon组）。sCD40L水平与空腹血糖呈正相关（r=0．325,P=0．006）。结论T2DM患者血清sCD40L明显高于糖耐量正常者;T2DM患者正常糖耐量一级亲属血清sCD40L水平已呈升高趋势;sCD40L水平与空腹血糖水平呈正相关。我们推测sCD40L升高在T2DM自然病程中可能发挥一定作用。     

糖耐量正常的2型糖尿病一级亲属高甘油三酯血症 与胰岛素抵抗相关

根据甘油三酯水平将280例糖耐量正常的2型糖尿病一级亲属(包括同胞对和后代)分成3组,发现甘油三酯与胰岛素抵抗存在相关性。     

1型糖尿病患者的临床特点和多种胰岛自身抗体检出情况

目的分析1型糖尿病（T1DM）患者多种胰岛自身抗体的检出情况和不同类型T1DM的临床特征。方法选取2010年11月至2011年11月在中日友好医院住院的67例T1DM患者,分析其临床特征及胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）[酶联免疫吸附试验（ELISA）法和免疫沉淀法（RIP）检测]、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA2A）和锌转运蛋白8抗体（ZnT8A）等6种胰岛自身抗体情况。结果本组T1DM共67例,其中经典型T1DM53例,成人迟发性自身免疫糖尿病（LADA）12例和暴发性1型糖尿病（FT1D）2例。起病年龄2～77岁,体质指数（BMI）（22±4）kg／m2,糖化血红蛋白（HbAlc）9．7％±2．4％,空腹C肽（0．3±O．4）μ／L。GADA（ELISA）阳性51例（76．1％）,GADA（RIP）阳性35例（52．2％）,IA2A阳性19例（28．3％）,ZnT8A阳性16例（23．9％）,IAA阳性16例（23．9％）,ICA阳性10例（14．3％）。前4种抗体检测方法至少1种阳性者共56例（83．6％）。51例ELISA法GADA阳性包括了35例RIP检测GADA阳性中的33例、19例IA2A阳性中15例及16例ZnT8A阳性中的14例。经典1型糖尿病在发病初至半年内需要胰岛素治疗,而LADA平均在发病3．9年后需要胰岛素治疗。2例FT1D患者起病急,发病时血糖分别为41．1和23．1mmol／L,HbAlc分别为7．8％和6．5％,空腹及餐后血C肽均小于0．03μg／L或不能测出。结论ELISA检0n．0GADA对1型糖尿病的诊断有较高敏感性,联合多种抗体检测对T1DM诊断作用有限。FT1D起病急骤,代谢紊乱更为严重。     

2型糖尿病患者的NGT一级亲属代谢综合征组分与HbA1c有关

268例2型糖尿病(DM)患者糖耐量正常(NGT)的一级亲属,根据HbA1C水平分成3组,发现HbA1C较高水平(5.4%~5.8%)的2型DM患者NGT的一级亲属中,代谢综合征(MS)的组成成分有升高现象,提示该组人群可能易患MS。     

糖尿病一级亲属脂联素和瘦素与胰岛素抵抗的相关性

目的　了解2型糖尿病(T2DM)患者一级亲属非糖尿病个体中瘦素、脂联素水平的变化,研究瘦素、脂联素与胰岛素抵抗(IR)的相关性。　方法　选取 153 例糖耐量正常者,其中无家族史的正常对照(NC)者41例,单纯父亲为糖尿病的一级亲属 36 例,单纯母亲为糖尿病的一级亲属 45例,双亲均为糖尿病的一级亲属31例。测定所有受试者血脂、血糖、胰岛素、瘦素、脂联素。　结果　T2DM患者一级亲属中3个亚组瘦素水平[(11±6)μg/L、(10±5)μg/L、(11±9)μg/L]高于 NC组[(8±6)μg/L](P<0 05),胰岛素抵抗指数(IRI)[(3.0±1.4)、(2.9±1.5)、(3 3±1 5)]高于 NC组[(2.0±0.8)](P<0.05),脂联素水平[(11±6)g/L、(10±6)g/L、(12±8) g/L]低于 NC组[(17±11)g/L](P<0.05)。一级亲属各组间的代谢指标差异无统计学意义。体质指数、瘦素、腰围、腰臀比、脂联素是 IRI的独立危险因素。　结论　T2DM患者一级亲属 IR程度显著高于无家族史者。脂联素与瘦素可能联合影响T2DM患者一级亲属的 IR程度。     

2型糖尿病患者正常糖耐量一级亲属炎症因子与胰岛素抵抗的相关性

检测40名2型糖尿病患者正常糖耐量一级亲属和正常对照组（40名）的白介素-6、瘦素、C反应蛋白水平。结果显示2型糖尿病患者正常糖耐量一级亲属白介素-6、C反应蛋白升高，并且白介素-6与胰岛素抵抗密切相关。