脂肪炎症与胰岛素抵抗新进展

胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病（T2DM）发病的两个关键因素之一,但IR发生机制尚未完全阐明,近年来炎症病因学理论备受关注,尤其脂肪炎症与IR之间的关系成为研究热点。资料表明,炎性因子、趋化因子、巨噬细胞是肥胖症脂肪炎症的重要参与者。我们就脂肪炎症与IR新进展作一综述。     

Resistin在脂肪与胰岛素抵抗之间的作用

以胰岛素抵抗为特征的 2型糖尿病正成为全球关注的健康问题 ,而疾病流行调查表明 ,2型糖尿病肥胖患者的比例超过80 % ,这说明胰岛素抵抗与肥胖即脂肪细胞之间具有密切的关系。与肥胖相关的胰岛素抵抗不仅表现为 2型糖尿病 ,还有脂质代谢紊乱、异常高血凝状态及心血管疾病等[1 ] 。在探讨肥胖与胰岛素抵抗之间关系的研究中 ,Steppan等[1 ] 发现一种新的由脂肪细胞分泌的蛋白 ,他们称之为 Resistin(抗素 ) ,意为引起胰岛素抵抗的物质 (也有称之为 Fizz3)。随后围绕 Resistin进行了一系列研究 ,本文将研究的结果综述如下。一、Resistin的发现…     

内脏脂肪素与糖尿病及胰岛素抵抗的关系研究进展

脂肪组织一直被认为只是贮备能量的终末分化器官.近年研究证实脂肪组织可以分泌20多种具有生物活性的脂肪细胞因子如瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)、脂联素(adiponectin)、网膜素(omentin)等等[1].目前人们已认识到脂肪组织还具有旺盛的内分泌功能[2].2005年1月日本大阪大学的Fukuhara 等[3]利用差异显示方法又发现了一种新的由内脏脂肪组织分泌的脂肪细胞因子,命名为内脏脂肪素(visfatin,VFN).近两年来,人们对VFN的研究取得了一些新的成果.     

脂肪因子apelin与肥胖和胰岛素抵抗

apelin是孤独G蛋白耦联受体APJ的内源性配体,在组织中分布广泛,具有多种生物学效应。最新研究表明apelin是由脂肪细胞分泌的一种新的脂肪因子,胰岛素、肿瘤坏死因子及生长激素等因素可诱导其表达,它与肥胖、胰岛素抵抗密切相关。     

内脏脂肪素与肥胖、胰岛素抵抗

内脏脂肪素（visfatin）是新近发现的主要由内脏脂肪组织表达的一种脂肪细胞因子，与内脏脂肪量呈正相关，在内脏脂肪组织丰度极高，在肥胖的发展过程中表达亦升高。内脏脂肪素具有Ins模拟效应，能降低糖尿病小鼠的血浆葡萄糖水平，并与胰岛素受体（InsR）相结合，通过Ins信号传导．途径的活化发挥积极的作用。其发现为肥胖和胰岛素抵抗（IR）的研究提供了新的方向。现就内脏脂肪素的分泌、调控以及与Ins的联系，与IR之间的关系及其可能的机制作一综述。     

脂代谢紊乱和脂肪细胞因子与胰岛素抵抗

糖和脂代谢异常同属于2型糖尿病的原发病理生理事件，也是胰岛素抵抗（IR）发生和发展的主要特征。游离脂肪酸的异常在IR的形成中具有至关重要的作用，而一些具有活跃的代谢作用及复杂生理功能的脂肪细胞因子与糖、脂代谢及IR也具有双向的调节作用。     

胰岛素的糖基化作用及其与胰岛素抵抗的关系

人胰岛素在体外与不同浓度葡萄糖溶液孵育，利用氯化硝基四唑氮蓝还原反应证实胰岛素能被糖基化；利用抗胰岛素抗体分离３３例Ⅱ型糖尿病患者血清胰岛素，比色测定糖基化胰岛素水平。结果表明：糖尿病患者糖基化胰岛素水平显著升高，且与血糖呈显著正相关，与空腹血胰岛素／血糖比值和糖负荷后曲线下胰岛素／血糖面积比值呈显著负相关。说明糖基化胰岛素水平取决于血糖控制状况。且可能参与胰岛素抵抗的形成。     

脂肪因子Chemerin与胰岛素抵抗及心血管疾病的关联

胰岛素抵抗(IR)处于心血管疾病危险因素中的核心地位。近年许多研究显示脂肪因子chemerin与IR密切相关,chemerin及其受体可以通过多种信号途径参与IR的发生和发展,而IR与心血管疾病的发生、发展、治疗及预后相关。以chemerin作为新的靶点,采取多种措施改善IR,将会对未来预防和治疗心血管疾病有重要意义。     

TLR4信号转导途径与脂肪炎症、胰岛素抵抗的关系

人类Toll样受体（TLR）是一个受体家族,有十多个成员,分布于不同免疫细胞表面,在识别和抵御不同外来病原微生物的免疫反应中发挥重要作用。TLR4是在人类发现的第一个TLR相关蛋白,表达于非特异性免疫细胞和介导特异性免疫反应的T、B淋巴细胞表面。TLR4分子由胞外区、穿膜区及胞内区组成,胞外区富含亮氨酸,可与CD14分子中的亮氨酸重复序列结合而介导蛋白质间的相互作用;胞内区存在一段序列保守区,该序列与发炎因子（IL-1）受体的胞内区保守序列有高度同源性,被称为结构域（TIR区域）,因此,TLR4分子也属IL-1受体超家族成员。TIR区域是TLR4与其下游相关的信号传导分子、蛋白激酶相互作用的关键部位。TLR4可识别病原微生物进化中保守分子,如脂多糖（LPS）、肽聚糖、酵母多糖及微生物的核酸。     

肝脏脂肪浸润程度与胰岛素抵抗的相关性研究

目的　探讨非酒精性脂肪肝 (NFL)肝脏脂肪浸润程度与胰岛素抵抗的关系。方法检测NFL组 2 6例和正常对照组 18例的血脂、血糖、胰岛素、游离脂肪酸 (FFA ) ,采用稳态模式评价胰岛素抵抗 (HOMA IR)。根据肝脏脂肪含量 (LFC)中位数 ( 4 .3 4% ) ,将NFL组分为低含量组(LLFC)和高含量组 (HLFC)。结果　LLFC组和HLFC组空腹胰岛素、2小时胰岛素和HOMA IR水平高于正常对照组 (P <0 .0 5 )。校正了年龄和血糖影响后 ,LFC仍与FINS和HOMA IR呈正相关。多元逐步回归显示 ,腰臀比、BMI是影响NFL肝脏脂肪含量独立的危险因素。结论　NFL患者肝脏脂肪浸润程度与胰岛素抵抗密切相关 ,腰臀比、BMI是影响LFC独立的危险因素     

2型糖尿病患者体脂分布与胰岛素抵抗的关系

目的 了解2型糖尿病患者体脂分布与胰岛素抵抗(IR)的关系,比较各种体脂评价方法。方法 41例2型糖尿病患者,以双能X线吸收法(DEXA)测定全身脂肪百分比(BF％)及局部脂肪百分比,同时测定身高、体重,计算体重指数(BMI),测定腰围、臀围,并计算其比值(WHR),以生物电阻抗法体脂测定仪(TANITA仪)测定BF％,以空腹血糖与胰岛素乘积的倒数(取自然对数LnIAI)作为IR指标,分析体脂分布与IR的关系。评价TANITA仪测定的BF％与DEXA测定结果的相关性。结果 2型糖尿病患者腹型肥胖组LnIAI(-4.6±0.6)明显低于非腹型肥胖组(-4.2±0.7),腹型肥胖组中BMI与LnIAI相关(r=-0.488,P=0.021),而非腹型肥胖组中各指标与LnIAI均不相关。各种体脂指标经聚类分析后BMI与腰围、WHR归为一类。TANITA与DEXA测定的BF％显著相关(r=0.839)。结论 2型糖尿病患者存在腹型肥胖,则胰岛素抵抗明显。在2型糖尿病患者中,BMI仍是反映胰岛素抵抗的较佳指标。TANITA仪与DEXA测定的BF％显著相关。     

糖调节受损的临床特征及其与胰岛素抵抗的关系

目的探讨糖调节受损(IGR)的临床特征及其与胰岛素抵抗(IR)的关系。方法对成年健康体检者进行调查,IGR诊断分组采用WHO1999年标准。结果(1)IGR的检出率为24.9%,与糖耐量正常(NGT)组比较,IGR组年龄、体重指数(BMI)、腰/臀比(WHR)、血压、胰岛素(Fins)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、HOMA-IR显著增高,而高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、HO-MA-β明显降低。与糖尿病(DM)组比较,IGR组血压、Fins、TC、TG、HOMA-IR升高的程度不如DM组显著,HOMA-β降低程度较DM组轻。(2)IGR组代谢综合征(MS)的检出率分别为单纯空腹血糖受损(IFG)60.0%、单纯糖耐量减低(IGT)65.7%、IFG IGT60.7%,IR检出率分别为IFG80.0%、IGT45.5%、IFG IGT53.6%,均明显高于NGT组。结论IGT是IGR的主要类型;IGR者已经表现出各种代谢异常,并存在不同程度的IR及胰岛素分泌功能紊乱。     

GnRH脉冲治疗对男性HH患者体脂分布和胰岛素抵抗的影响

目的 研究促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲治疗对男性低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)患者体脂分布和胰岛素抵抗的影响.方法 选取2013年2月至2015年1月在安徽医科大学第一附属医院就诊的20例男性HH患者为研究对象,测定GnRH脉冲治疗前、后患者性激素、血脂、空腹血糖、空腹胰岛素(FINS)、性激素结合球蛋白(SHBG)等生化指标,计算稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),并运用双能X线骨密度仪检测全身、躯干及大腿脂肪量和瘦体重,计算所占各自总质量的百分比.结果 经GnRH脉冲治疗6个月后,男性HH患者骨骺闭合人数、卵泡刺激素、黄体生成素、总睾酮、游离睾酮、总瘦体重百分比和躯干瘦体重百分比水平较治疗前增加,FINS、HOMA-IR、总脂肪量百分比和躯干脂肪量百分比水平较治疗前降低(t=-4.169～3.630,P均＜0.05).Pearson相关性分析提示,HOMA-IR与总睾酮(r=-0.676,P=0.032)、游离睾酮(r=-0.731,P=0.016)、躯干瘦体重百分比(r=-0.750,P=0.012)呈负相关,与FINS(r =0.937,P=0.000)、躯干脂肪量百分比(r =0.750,P=0.012)呈正相关.结论 GnRH脉冲治疗可减轻男性HH患者的胰岛素抵抗,改变其体脂分布;睾酮水平和躯干瘦体重百分比的升高、FINS水平和躯干脂肪量百分比的降低可能与胰岛素抵抗的改善有关.     

胰岛素抵抗细胞模型的胰岛素降解酶表达

目的 了解胰岛素降解酶（ＩＤＥ）基因、酶蛋白表达水平与胰岛素敏感性的关系,并初步探讨胰岛素降解抑制剂氯喹改善胰岛素敏感性的分子机制。方法 以的代大鼠肝细胞胰岛抵抗（ＩＲ）模型为研究对象,分别采用免疫印迹技术和逆转录－聚合酶链反应（ＲＴ－ＰＣＲ）技术检测ＩＲ细胞模型的ＩＤＥ酶蛋白表达（ＥＩＰ）及基因表达水平（ＥＩＧ）,同时检测ＩＤＥ活性和反映细胞胰岛素敏感性的＾１４Ｃ－２－脱氧葡萄糖掺入率及＾１４Ｃ     

PGC-1及其基因多态性与胰岛素抵抗

过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子-1(PGC-1)与胰岛素抵抗(IR)形成密切相关。PGC-1可加速肝脏糖异生进程,诱发肝内IR,同时又可通过影响胰岛β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)引起胰岛β细胞IR。另一方面,PGC-1表达增加可减少骨骼肌脂肪比重,增加有氧肌肉类型和胰岛素敏感性,从而减轻骨骼肌IR。PGC-1基因Gly482Ser多态性与IR显著相关,在2型糖尿病患者中,携带Ser/Ser基因型者较携带Gly/Gly基因型者具有更高的空腹胰岛素浓度和IR指数;携带Gly/Gly基因型的正常糖耐量者,较Ser/Ser基因型携带者表现为更低的胰岛素分泌。     

老年人高血压胰岛素抵抗的研究

本文观察并测定５９例老年高血压病患者空腹胰岛素水平和胰岛素敏感指数，发现老年人高血压病级胰岛素水平明显升高，而胰岛敏感指数显著降低，与老年健康对照组比较有显著差异。说明老年高血压患者存在着胰岛素抵抗，并且与靶器官损伤程度和肥胖有关。     

Ⅱ型糖尿病患者中胰岛素抵抗与胆石症的关系

采用病例对照研究的方法，观察40例Ⅱ型糖尿病伴胆石症和40例Ⅱ型糖尿病不伴胆石症患者的胰岛素敏感指数（ISI）、血清脂质和载脂蛋白（Apo）的变化及其相互关系。Ⅱ型糖尿病伴胆石症组与不伴胆石症组相比，ISI明显降低，甘油三酯（TG）、ApoAⅠ、B、CⅡ和E明显增高，总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）、ApoAⅡ和CⅢ则无显著变化。而且ISI与TG、ApoB、CⅡ和E呈负相关，与HDL-C呈正相关。多元回归分析显示胆石症与ISI呈负相关。上述结果表明胰岛素抵抗可能是Ⅱ型糖尿病患者中胆石形成的危险因素。     

皮下脂肪和胎盘的抵抗素表达及与胰岛素抵抗的关系

目的探讨抵抗素与胰岛素抵抗(IR)、肥胖和糖尿病的关系。方法于2003-032004-12选取武汉协和医院正常人腹部(n=12)、腿部(n=8)、妊娠妇女腹部(n=12)皮下脂肪组织和胎盘(n=12)为标本,以Western blot法检测抵抗素蛋白表达情况,测定血糖、血脂、胰岛素、体重、身高,计算IR指数、体重指数(BMI)、体内脂肪百分比(BF%)。结果妊娠妇女胎盘组抵抗素蛋白(67905±8441)(OD值)的表达明显高于妊娠腹部组(40718±3818)(P<0·01);正常人腹部组(39421±6087)(P<0·01)、腿部组皮下脂肪组织(14942±6706)(P<0·001);妊娠腹部组和正常人腹部组皮下脂肪组织均明显高于腿部组(P<0·001);抵抗素蛋白与BMI、IR指数、BF、空腹血糖呈正相关性。结论胎盘可分泌抵抗素,抵抗素与中心性肥胖有密切关系,可能引起IR,导致肥胖、2型糖尿病和妊娠糖尿病。