抗肿瘤药物的研究 ⅩⅣ.锑胺羧螯合物化学结构与疗效间关系的探討

銻胺羧螯合物是本所发現的新型抗肿瘤药物,本文继續探討此类化合物的化学結构与疗效之間关系。发現:(1)銻与5种不同类型的胺羧螯合剂結合的制剂,例如EDTA-Sb(Ⅰ)和PDTA-Sb(Ⅳ)的不同盐类,N取代的EDTA-Sb(Ⅱ),ATA-Sb(Ⅴa)及其类似物(Ⅶ)和GDTA-Sb(Ⅸf)对小鼠Ehrlich腹水瘤均有明显的抑制作用,其中乙二胺四乙酸銻丙基銨盐和对氧氮六环盐的疗效較其鈉盐为佳。(2)汞、鉍、鉛、鋅、錳、銅、鈷、鎳、錫和鋇10种金属胺羧絡合物(Ⅲ,Ⅴ及Ⅷ)及EDTA,PDTA和ATA对Ehrlich腹水瘤和肉瘤180均无疗效。(3)EDTA-Sb-Na,PDTA-Sb-Na和ATA-Sb对肉瘤180稍有抑制作用。(4)銻胺羧螯合物抗癌作用的基本結构可能为一个含銻的螯合物分子中拥有以氮为中心而具有三个以上的羧甲基。     

抗肿瘤抗生素1588的研究——Ⅲ.对动物移植性肿瘤实验治疗研究

本文报告抗生素1588对多种移植性动物肿瘤的实验治疗研究。结果表明抗生素1588按12.5 mg/kg连续给药10天,对小鼠S-180、U-14、Lio-1和B₂₂等实体癌均有明显的抑制作用。并能延长E_c、ARS,HCA等腹水癌小鼠及Walker-256(腹水型)大鼠的生命时间。但对小鼠白血病L₆₁₅无效。此外还报告了不同给药方案对S-180抑制作用的影响。本文还研究了抗生素1588的二个主要组分即1588-74-3及1588-74-9对小鼠S-180的抗肿瘤作用,并与争光霉素和平阳霉素进行了比较。     

抗肿瘤抗生素1588的研究——Ⅲ.对动物移植性肿瘤实验治疗研究

本文报告抗生素1588对多种移植性动物肿瘤的实验治疗研究。结果表明抗生素1588按12.5 mg/kg连续给药10天,对小鼠S-180、U-14、Lio-1和B_(22)等实体癌均有明显的抑制作用。并能延长E_c、ARS,HCA等腹水癌小鼠及Walker-256(腹水型)大鼠的生命时间。但对小鼠白血病L_(615)无效。此外还报告了不同给药方案对S-180抑制作用的影响。本文还研究了抗生素1588的二个主要组分即1588-74-3及1588-74-9对小鼠S-180的抗肿瘤作用,并与争光霉素和平阳霉素进行了比较。     

抗肿瘤药物的研究 Ⅲ.含氨基酸的氮芥磷酰胺衍生物的合成

以N-磷酰氨基酸为载体而形成的氮芥磷酰胺衍生物,可能具有较好的抗肿瘤专属性。双-(β-氯乙基)氨基磷酰二氯(Ⅰ)与二当量的甘、丙、缬、亮、笨丙、天冬及谷氨酸乙酯(Ⅱ)缩合,生成相应的N,N-双-(β-氯乙基)-N′,N″-二-(乙氧羰甲基)磷三酰胺衍生物(Ⅲ);与当量的丝氨酸乙酯(Ⅹ)缩合时生成环状衍生物,2-双-(β-氯乙基)氨基-4-乙氧羟基-四氢-1,2,3-氧膦氮茂,2-氧化物(Ⅺ)。这类化合物经动物实验有显著的抗肿瘤活性。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅥ.胺羧类金属络合物抗癌作用的研究

化合物Ⅰ及Ⅱ为氨三乙酸(NTA)的类似物,其中一或三个羧甲基分别换以β-巯基乙基,与若干过渡元素及锑或砷所形成的金属衍生物,其比例为1:1.相当于集二分子EDTA于一体的Ⅲ,不与亚锑酸作用,与若干过渡元素所形成的比例为一分子络合剂与二原子金属.上述金属衍生物供动物肿瘤试验,初步报告,Ⅱ-As、Ⅲ-Cu及Ⅲ-Co对肉瘤180稍有抑制作用。     

胺羧络合剂的锑螯合盐

以相应的胺分次加入氰化钠及甲醛作用,制成胺羧络合剂Ib、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等,Ib 及Ⅲ的产率均较文献所述为高,Ⅳ的制备则过去尚未有报导.丙-1,2-二胺四乙酸(Ⅲ)与新鲜沉淀的亚锑酸作用,以及环己-1,2-二胺四乙酸(Ⅱ)与亚锑酸或亚锑酸丁酯作用,都获得了锑螯合物,其组成为一分子络合剂与一原子锑相螯合.前者螯合物并分别制成了钾、钠、锂、铵等水溶性盐类.N-(β-羟乙基)-乙二胺三乙酸(Ⅳ)及N-苄基乙二胺三乙酸(Ⅴ)与过量亚锑酸作用也能生成锑螯合物,但其稳定度较Ia、Ⅱ、Ⅲ等锑螯合盐为低.氮原子间碳链较长的丁-1,2-二胺四乙酸(Ib)、3-间硫戊-1,5-二胺四乙酸(Ⅵ)及对苯二胺四乙酸(Ⅶ)在相似条件下均不能生成锑螯合盐.氨三乙酸(Ⅷ)或β-羟基乙胺二乙酸(Ⅹ)与亚锑酸或亚锑酸丁酯作用,均能生成锑螯合盐,其组成为两分子络合剂与一原子锑相螯合,螯合盐的稳定度较低,同样条件下β-羧基乙胺二乙酸(Ⅸ)则不能螯合.若干烃基胺二乙酸(Ⅺ)与锑的螯合试验也未获成功.制成的若干锑螯合盐在动物试验中对日本血吸虫病的疗效与酒石酸锑钾相仿.     

新抗肿瘤抗生素云南霉素：Ⅲ.抗肿瘤作用

云南霉素是由链霉菌产生的新抗肿瘤抗生素。云南霉素体外试验对肿瘤细胞有杀伤作用。动物体内试验，对小鼠肝癌２２、结肠癌２６以及肉瘤１８０均有显著疗效。使用可耐受剂量，云南霉素１２０ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ，×２，对肝癌２２的抑制率达８３％；３０ｍｇ／ｋｇ，ｉｖ，×３，对肝癌２２的抑制率为７７％。     

关于抗肿瘤药物的研究 Ⅲ.利用体外培养吉田腹水肉瘤篩选抗肿瘤药物

本文介紹利用短期体外培养吉田腹水肉瘤細胞进行药物篩选的方法.所用培养基为馬血清平衡盐溶液,每毫升接种細胞数为6—10万,于加入药物后24-48小时进行細胞計数,計算药物对細胞生长的抑制百分率,并以形态观察作为輔助指标. 曾进行5种已知抗肿瘤药的敏感試驗,发現药物的作用强度为:氮芥>氧化氮芥>新恩必恨>丁二醇二甲磺酸酯(myleran)>6-巯基嘌呤.此外,过篩了24种合成药和93种天然药物成分,其中有作用者分別为41.7%和38.7%.将篩选結果与动物瘤体內結果作比較,发現二者间有一定的相关.最后对方法的优缺点进行了討論.     

植物抗肿瘤药物研究概况Ⅲ

现已研究的、来源于天然植物的抗肿瘤剂分布于60科150余种植物中,具有不同的化学类别与结构特征,常见的有生物碱、黄酮、萜类等,为研发抗肿瘤新药提供大量先导化合物。对莲叶桐科、鸢尾科、胡桃科、唇形科、樟科、豆科、百合科、桑寄生科、木兰科、锦葵科的抗肿瘤植物研究进展进行综述。     

抗肿瘤药物的研究ⅩⅤ.AT-16对动物肿瘤的疗效

AT-16是由氯霉素基团与氮芥結合而成的新的化合物。根据其原有基团的性貭,推想到二者結合后的可能效用,我們研究了它对动物的实驗性抗癌作用及毒性表現。結果发現:(1)AT-16对大白鼠肉瘤M-57、Jensen瘤及小白鼠肉瘤180、脑瘤53、淋巴白血病固体型均有显著的抑制作用;其中以对肉瘤M-57及Jensen瘤的疗效最好,抑制率可达到94—99%以上,并可使长大的肉瘤M-57消退。(2)能使吉田腹水瘤大白鼠的生存时間比对照組延长6倍以上。(3)将AT-16給家兔連續灌胃10日,在接近中毒剂量组,可見到有白血球下降、食量減退、体重減輕等現象。(4)用不同剂量的AT-16給猴子連續灌胃14日,观察呼吸、心率、血压、心电图、血象、体重及粪便常規,結果只是50毫克/公斤/日剂量組有輕度白血球下降現象,停药后随即恢复。其他均未見异常。     

关于抗肿瘤药物的研究 Ⅰ.207种合成化合物对动物移植性肿瘤的影响

本文报告几年来从合成化合物中筛选抗肿瘤药的结果,在207种合成化合物中,有效药物主要都是氮芥衍生物,计有N-甲酰溶肉瘤素(M₂),N-乙酰溶肉瘤素(M₃),N-甲酰溶肉瘤素酰苯丙氨酸乙酯(M₄),邻苯二甲谷氨酰溶肉瘤秦(M₅)及α-硝基-β-双(2-氯乙基)氨基己酸乙酯(M₉),α-硝基-β-双(2-氯乙基)氨基-β-(p-二甲苯基氨基)丙酸乙酯(M₁₀)。在其他类型化合物中,只丙烷异硫脲酒石酸锑对吉田腹水肉瘤有一定疗效。有效化合物中以N-甲酰溶肉瘤素(M₂),N-乙酰溶肉瘤素(M₃),N-甲酰溶肉瘤素酰苯丙氨酸乙酯(M₄)及邻苯二甲谷氨酰溶肉瘤素(M5)的疗效比较突出。已经在临床前药理研究的基础上,将N-甲酰溶肉瘤素及N-甲酰溶肉瘤素酰苯丙氨酸乙酯推荐给临床试用。     

去铁胺抗肿瘤作用研究

从去铁胺抗肿瘤实验和临床研究、去铁胺抗肿瘤机理研究以及去铁胺毒副作用等方面，综述了去铁胺抗肿瘤作用的研究动态。     

抗肿瘤药物的研究——ⅪⅩ.几种药物对家兔Brown-Pearce癌的影响

本文介紹16个药物对家兔Brown-Pearce癌实驗治疗的結果。这16个药物是,Thio-TEPA,BCM,HN₂,MBAO,TEM,AT-16,AT-222,AT-290,AT-346,AT-581,3P,合-14,Sb-57,Sb-7l,AC-808和放线菌素K.实驗証明,氮芥类药物AT-581[邻双-(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸二盐酸盐]对靜脉接种此肿瘤有明显的抑制效能。以0.7毫克/公斤靜脉注射每天1針共12天,能显著延长肿瘤家兔的平均生存时間,延长率为130%(P<0.001),对肺和肝脏的重量和轉移病灶数也有明显的抑制作用。以1毫克/公斤靜脉注射时,能使肿瘤全部抑制,肺、肝和腎脏的重量比对照組明显下降。其它15个药物的作用不显著。本文对实驗方法及疗效指标等問題也进行了討論。     

肿瘤的化学治疗 Ⅷ.氨三乙酸类似络合剂及其锑螯合物的合成

一氯乙酸分别与丙氨酸、异丁氨酸、a-氨基丁酸、亮氨酸、天门多氨酸、苯丙氨酸作用,制成一系列与氨三乙酸类似的胺羧络合剂,并借离子交换树脂除去溶液中的无机盐而提纯。化合物VIa,c,d,e与亚锑酸或亚锑酸丁酯反应所形成的锑螯合物,其结合比例亦如NTA,即一原子的锑和二分子的络合剂所形成。但螯合能力,从化学反应上推测,则较NTA为弱。上述锑螫合物系供肿瘤动物实验之用。初步报告,应用VIa-Sb,VIc-Sb及VIe-Sb分别为10,15及20毫克/公斤剂量时,能抑制小白鼠Ehrlich腹水瘤的生长(其抑制率分别为36%,65%及64%)。对肉瘤180则无抑制作用。     

关于抗肿瘤药物的研究 Ⅴ.一些抗肿瘤药物合并应用的研究

作者对一些抗肿瘤药物的合并应用,做了一些实驗,得到以下的結果:(1)己烯雌酚磷酰胺(F₂₂₀₂)与6-巯基嘌呤(6-MP)的合并应用,增加了药物对小白鼠肉瘤180及大白鼠Jensen肉瘤生长的抑制作用。(2)thiocit能降低氮芥对小白鼠及大白鼠的毒性,但同时也降低了氮芥的抗肿瘤作用。(3)半胱氨酸不能对抗6-巯基嘌呤对小白鼠死亡毒性,但却能保护大白鼠白血細胞不受6-巯基嘌呤的影响。     

12种药物抗肿瘤作用筛选小结

在毛主席革命路线指引下,我所于1974年开展了抗肿瘤药物的筛选工作。一年来,在寻找抗癌瘤药物的研究工作中,我们曾对用于临床的中草药、化学药物及验方,在动物移植性肿瘤模型上进行了筛选,现将筛选结果报告如下。     

茯苓菌菌丝体抗肿瘤活性多糖研究Ⅲ.抗小鼠肿瘤活性

从茯苓菌(Poria cocos)菌丝体分得的多糖部分(PCME),包括粗多糖PCME-A,经沉淀、盐析、层析等步骤获得的精制多糖PCME-F1和-H_(11),对几种小鼠肿瘤进行抗肿瘤活性试验。PCME 腹膜内给药,明     

抗肿瘤药物的研究 Ⅷ.几种药物对Sb-71毒性及疗效的影响

1.皮下注射二巯基丁二酸钠500毫克/公斤,BAL-glucoside 1167毫克/公斤,BAL30毫克/公斤或半胱氨酸1000毫克/公斤,对接受中毒剂量Sb-71的小鼠均有明显的保护作用,使小鼠不发生死亡或减少死亡。2.二巯基丁二酸钠1500毫克/公斤,BAL-glucoside 2000毫克/公斤,BAL 40毫克/公斤或半胱氨酸1000毫克/公斤可分别将Sb-71的急性LD₅₀剂量由40毫克/公斤提高至232,76,68和87毫克/公斤。3.二巯基丁二酸钠,BAL-glucoside和BAL也可对抗Sb-71对Ehrlich腹水瘤的抑制作用;前二者在Sb-71剂量增加时,疗效又可出现。半胱氨酸在500毫克/公斤时可以减少Sb-71的毒性,但对其疗效则无明显影响。     

青龙衣煎膏剂对H22肿瘤小鼠抗肿瘤作用的实验研究

目的研究青龙衣煎膏剂对H22型肿瘤小鼠抑瘤作用及生命延长率的影响。方法建立H22型肿瘤小鼠模型,随机分为5组,雌雄各半,每组12只小鼠。分别为阴性对照组:生理盐水组;阳性对照组:顺铂组;青龙衣煎膏剂低(50 mg/kg)、中(100 mg/kg)、高(200 mg/kg)剂量组。计算抑瘤率、生命延长率。结果抑瘤率最高可达66.07%,生命延长率最高可达83.73%。结论青龙衣煎膏剂对H22生长有明显的抑制作用,且随剂量的增加而增强。并可明显延长小鼠的生存时间。