基于真实世界的临床研究方法研究中药注射剂的安全性

中医药因具有疗效好、不良反应相对少的特点,被广泛应用于治疗急慢性疾病。中药注射剂作为中药制剂之一,因其吸收快、生物利用度高的特点,其有效性在临床中获得肯定。其不良事件/反应时有报道,加上化学成分复杂、化学活性不稳定、运用不规范等原因,其安全性受到关注。上市后安全性再评价作为评价中药安全性的重要方式,其研究方法众多。本研究以基于真实世界的临床研究方法,研究灯盏细辛注射液上市后的安全性为例,对实施前及实施过程中的关键问题进行归纳梳理,以期为开展中药注射剂上市后的安全性再评价提供方法学上的经验与借鉴。     

中药上市后再评价关键问题商榷

由于中药上市前研究目的比较单纯、试验人群范围较窄、临床试验病例数有限、用药条件控制较严格、用药时间较短等,很难得出药品全面的安全性和有效性数据,这不利于药品上市后的合理安全应用.安全性再评价是中药上市后再评价的首要环节,包括中药不良反应/事件的报告、监测和评估3方面,必须采取严格的规范措施.有效性再评价仍然是中药上市后再评价的重要内容,包括临床适应病证、剂量和疗程的再评价,这是保证用药安全性的重要前提之一.同时,要关注中药在特殊人群中应用的安全性和有效性,高度重视中药注射剂的上市后再评价,以及采取合适的研究方法开展再评价研究.国家药品管理部门要加强管理和监督,制定和健全中药上市后再评价的政策、法规和技术标准,使相关工作的开展有法可依、有理可循.     

中成药上市后临床文献评价的流程与要点

中成药上市后临床文献评价是通过全面获取、分析药物的相关研究文献,对药物的有效性、安全性、经济性等进行基于文献证据的综合评估,是循证药物评价的一部分.文献评价在中药上市后临床再评价中处于基础和关键的地位.通过文献评价,可以全面掌握上市药物的文献信息、把握中药品种二次开发的朝向、进一步明确临床适应症、完善药品说明书等.该文论述了中药上市后临床文献评价的主要步骤与重点.强调安全性文献评价应重视全面收集药品的安全性信息;有效性评价应注重中药在改善证候、提高患者生存质量方面的特色优势;经济学文献评价应注意研究方法和结论的可靠性、灵敏度与外推性.     

基于循证药学的悦安欣~苦碟子注射液上市后安全性研究

为确保悦安欣苦碟子注射液(简称苦碟子注射液)临床应用安全有效,本研究根据《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则》,对苦碟子注射液的上市后研究开展系统梳理,包括生产工艺、质量控制、药理毒理、上市后临床研究、前瞻性的临床安全性医院集中监测、基于国家药品不良反应(ADR)监测中心提供的自发呈报系统(SRS)数据分析、文献研究等多方面。结果显示:苦碟子注射液从GAP到生产过程药品质量严格控制。急性毒性试验、长期毒性试验、特殊毒理学未见不良反应;上市前治疗冠心病和脑血栓的Ⅲ期临床研究未见明显不良反应;上市后治疗冠心病心绞痛(心血瘀阻证)和中风(脑梗死)恢复期的有效性和安全性的随机、仿盲、阳性药平行对照、多中心临床试验表明安全有效;近3年SRS691例ADR报告,PRR法和BCPNN法显示,头痛、头晕是ADR预警信号;通过这一系列的研究荟萃,形成苦碟子注射液安全性的证据系列,为临床、科研、生产企业提供可靠的安全用药依据。     

认清中药的不良反应——专家指出：用药不当是主因

近一段时间以来,有关中药不良反应的事情成为人们关注的焦点。日本的小柴胡汤事件,欧洲的马兜铃酸事件,新加坡、马来西亚的黄连事件等,以及国内有关中药不良反应的种种报道,使人们对中药的安全性产生了怀疑。近日,又出现了中药名列药品不良反应“三大祸首”的不实报道。这些都在人们的心理上产生了阴影。难怪有人说:今天,世人并不怀疑中药的药效,但怀疑中药的安全性。     

小柴胡汤治疗肝癌研究进展

小柴胡汤源于《伤寒论》，是祖国医学的经典方剂之一，后世广泛用于内科杂病，疗效颇佳。小柴胡汤为日本正式认定的处方药，也是应用最广的中药之一，国内外学者对该方进行了大量的实验和临床研究，发现该方具有预防和治疗肿瘤的作用。Honso USA公司已开展小柴胡汤制剂治疗“不可切除的肝癌”的Ⅱ期临床试验。笔者就近年来的研究进展，作一综述。     

中药上市后临床有效性再评价技术规范(初稿)

中药上市后再评价是药品评价的重要阶段,由于中药的特殊性,在研究和收集临床实际使用情况下的长期/广泛人群的安全性的基础上,有必要对某些中药进行有效性再评价,确证上市后中药的有效性,但目前关于有效性再评价的相关临床试验技术规范缺如。该文围绕中药上市后临床有效性再评价的伦理学保护、研究计划制定、真实世界研究方法、随机对照试验方法、临床药理机制研究方法和中医理论升华方法等方面,撰写了初步技术规范。目的是为中药上市后有效性再评价工作提供一般性的方法学指导,使中药上市后有效性再评价过程及结果更加科学合理。     

参麦注射液上市后再评价系列研究

参麦注射液临床上常用于休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症的治疗。药品上市后在临床真实世界的使用中,其有效性与安全性往往会与已知情况有所不同,因而,药品上市后临床再评价非常必须与必要。本文从本团队进行的参麦注射液上市后文献计量分析、系统评价以及基于电子医疗数据分析和自发呈报系统安全性数据分析等方面,进行系列研究综述,以为临床安全合理用药提供依据。     

疏血通注射液治疗性随机对照试验中安全性报告质量的评价

目的评价疏血通注射液治疗性随机对照试验中安全性/不良事件/不良反应的报告质量。方法计算机检索国内外医学期刊数据库,语种限制为中英文,筛选出符合入选条件的疏血通注射液随机对照试验,采用CONSORT声明第19条、CONSORT关于危害扩展版和《中药不良反应/不良事件报告规范建议》对纳入文献的安全性报告进行质量评价。结果纳入疏血通注射液治疗性随机对照试验中英文文献共1072篇。纳入文献质量评价表明,大部分文献安全性报告存在危害相关信息收集描述不详细、不良事件/不良反应临床表现细节报告不充分、无相关检查证据、受试者退出无详细描述等问题,没有文献提及不良事件的定义、危害信息的分析计划、与危害相关的亚组分析。共179篇文献描述了不良事件/反应的例数及相关细节,其中仅5.6%和19.6%描述了可疑中药的使用时间以及停药后的反应,47.5%和63.7%的文献描述了不良事件/反应的处理情况以及结果。结论目前疏血通注射液随机对照试验中安全性/不良事件/不良反应的报告质量普遍偏低。为提高随机对照试验中不良事件/反应的报告质量,应参照CONSORT声明第19条、CONSORT关于危害扩展版及《中药不良反应/不良事件报告规范建议》中有关安全性报告规范对中药随机对照试验中的不良事件/反应进行报告。     

构建注射用丹参多酚酸盐再评价证据体的研究

该文围绕着中药注射剂创新药"注射用丹参多酚酸盐"上市后的再评价进行了系统的证据综合:药品质量控制;上市后药理学文献评价研究、临床疗效文献评价研究、临床安全性报道文献评价;非临床安全性如毒性实验研究、群体药代动力学再评价;有效性和安全性的多中心Ⅳ期临床试验;来自20家医院共14191例医院HIS数据的分析;739份ADR病例来自国家SRS系统中的报告分析;目前正在开展的上市后临床安全性监测注册登记研究等7个方面进行了全面阐述,使得"注射用丹参多酚酸盐"从研发到上市后的临床有效性和安全性研究拥有一套较为完整的证据链,能为该药规范性地开展再评价工作提供有利依据和信息。     

真实世界研究在中药上市后临床再评价中应用前景的探讨

虽然随机对照试验(randomized control trials,RCTs)是评价未上市新药疗效的"金标准",但在解决中药上市后安全性和有效性再评价问题上存在不足。在广大人群中开展真实世界研究(real world study,RWS),试验时间较长,观察指标全面,可以较真实地收集药品安全性和有效性相关信息,从而为评价药品的受益-风险及采取相应措施提供重要依据。在保证人民群众用药安全、有效的前提下,基于RWS的中药上市后临床再评价研究可能延长药品的市场生命,也有利于药品生产企业的健康发展。RWS是开展上市后中药临床再评价研究的一种新理念,必将在中药上市后再评价实践工作中得到充分的应用和检验。     

康莱特注射液上市后临床安全性医院集中监测研究

目的研究康莱特注射液不良反应的临床表现及发生率。方法采用医院集中监测法在同一时间段内,监测30家医院的5000例应用康特莱注射液的患者,观察药品不良反应/事件发生情况。结果康莱特注射液不良反应/事件发生率为0.46%,属A型不良反应;主要不良反应为恶心和静脉炎。结论康莱特注射液不良反应属偶见,安全性相对较高,医院集中监测法是开展中药注射剂上市后安全性再评价的适宜方法。     

从复方枣仁胶囊的综合评价引发中药上市后临床研究的思考和启示

该研究通过对复方枣仁胶囊国内外上市后有效性、安全性临床研究信息进行全面回顾与分析,提出该制剂有一定疗效,但现有临床研究证据的质量有待提高。目前上市后临床研究提示用药后可能出现寒战发热、头晕、恶心、呼吸困难、胸闷、心悸等不良反应,并有超大剂量服用后引起迟发性锥体外系反应的个案病例报告;加拿大卫生部还通报了该方中左旋四氢巴马汀可能引起孕妇肝损害的风险。该研究同时还总结了该制剂临床使用过程中的风险点、影响因素和风险控制措施;初步提出我国中药上市后临床研究现状、存在的问题和对策,为推动我国中药上市后临床研究和再评价工作提供参考。     

中药上市后再评价的临床定位与若干思考

药物上市后再评价是药品研究的一个重要环节,是确保用药安全、有效的手段,也是对新药评价的扩大和延伸.通过系统、规范、严谨的上市后再评价,企业可以全面获得药品上市后的有效性和安全性信息;评价上市后药品的利益和风险;为药品的最佳使用提供科学依据;同时还可为政府卫生决策、企业营销决策和公众健康保障提供及时、科学的技术依据.该文重点讨论中药上市后再评价中临床定位的思考,以及如何通过系统思考与整体计划,达到中药上市后再评价的研究目的.     

中药上市后临床再评价及Ⅳ期临床试验的基本要求

鉴于药品上市前临床试验获得的药品安全性和有效性数据的局限性,开展中药上市后临床再评价是非常必要的.该文讨论中药上市后临床再评价与Ⅳ期临床试验的共同点与区别;根据国内外相关法规,结合专家建议,提出中药上市后临床再评价的基本要求和建议;讨论Ⅳ期临床试验在适应证范围、设计方法、病例入选和排除标准、样本含量等方面的具体要求.     

构建苦碟子注射液再评价证据体的研究

文献中散在报道了有关该注射液有效性或安全性的各种研究,但是鲜有全面系统将其上市前和上市后的研究资料相结合进行分析的报告。该文将从安全性循证证据研究角度出发,系统收集多个源头的证据,如药品质量控制、非临床安全性、成分提取研究、注射液配伍研究、上市后临床有效性和安全性研究、以及文献评价等7个方面,系统分析该药的药理作用、疗效、以及安全性问题等,发掘有关苦碟子安全性评价的证据体,为其临床安全用药以及进一步的品种开发提供有用信息。     

中药上市后临床再评价样本含量估算

近年来,随着国家对中药(中成药)上市后再评价的关注,部分中药品种已经或即将开展上市后的临床再评价研究.为保证再评价结果起着一定的准确度和可靠性,达到预期把握度,样本量确定在临床试验设计中起着决定性作用.至今还未有针对中药上市后临床再评价研究样本含量计算的系统方法,该文根据临床研究样本量确定的基本方法结合中药上市后临床再评价的特点,分别探讨了中药有效性及安全性再评价中样本量的确定方法,为中药上市后临床再评价样本含量的估算提供参考.     

中药注射剂不良反应的影响因素与发生机制分析

不良反应是中药注射剂安全性研究的重点,目前文献研究中不良反应的影响因素尚未明确,发生机制研究相对较少,合格药品和正常用法用量是不良反应判断的前提条件。患者年龄、性别、基础疾病、过敏体质或药物过敏史是常见的影响因素,而溶媒种类、药物浓度、药液配制后的存放时间、给药速度、与临床常用药品的配伍禁忌是不良反应主要研究的影响因素。不良反应的发生机制需结合临床前研究、临床表现、药物流行病学试验结果来判断。为正确判断与研究不良反应,提出应明确中药注射剂不良事件/反应影响因素,完善中药注射剂药品说明书,重视中药注射剂不良反应发生机制,推进中药注射剂上市后安全性再评价。     

柴胡胶囊对H22小鼠红细胞膜功能的影响

柴胡胶囊是在《伤寒论》中传统方剂“小柴胡汤”基础上 ,经多年研制而成。近年来 ,国内外均发现“小柴胡汤”对原发性肝癌有较好的疗效和生物活性[1] ,其抗癌效果日益受到人们的重视。由于“小柴胡汤”服用不便 ,限制了临床上的应用 ,而在此基础上研制的柴胡胶囊既保证了“小柴胡汤”原有的作用特点 ,同时也为患者用药提供了方便。初步实验表明柴胡胶囊可提高荷瘤小鼠的生存期 ,并增强其免疫功能[2 ] ,为了进一步探讨其作用特点 ,本文重点研究了柴胡胶囊对红细胞膜的影响。1　材料1.1　药品 :柴胡胶囊 (本系研制 ) ;肝素钠 (北京奥博生物技…     

小柴胡汤合桂枝加芍药汤治疗癫痫的国外研究概况

对于癫痫的治疗来说,主要的问题是控制其发作,其次是对抗癫痫药物的副作用和伴随癫痫出现的精神症状。多年来,国外尤其是日本的医学家们,利用中医药学方法对治疗癫痫作了颇多探索,现就日本国应用小柴胡汤合桂枝加芍药汤治疗癫痫的基础与临床研究综述如下。 小柴胡汤合桂枝加芍药汤为《伤寒论》、《金匮要略》所载柴胡桂枝汤加减而成,由柴胡、人参、黄芩、半夏、芍药、桂皮、甘草、生姜、大枣等组成。日本医家相见三郎把小柴胡汤条文中的“往来寒热、休作有时”,独创地理解为发作性疾病。所