NK细胞与丙型肝炎

自然杀伤细胞（NK细胞）无需抗原预先致敏,即可直接杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染细胞,是人类抗感染免疫及抗肿瘤、清除异己细胞的第一道天然防线。HCV感染的患者NK细胞数量和功能降低可能是造成疾病慢性化的重要原因。本文就NK细胞与丙型肝炎的关系作一综述。     

肝脏自然杀伤细胞在慢性肝病中的作用

肝脏自然杀伤细胞（NK）是一种与外周血NK细胞不同的肝脏免疫细胞。近年来研究表明肝脏NK细胞在各种慢性肝脏疾病中起重要作用。包括对抑制病毒感染和肿瘤细胞生长,对抗肝纤维化均有益处,但同时其又刺激肝损伤和抑制肝再生（肝细胞增殖）。本文就肝脏NK细胞的特征、功能以及在各种常见慢性肝病中作用进展作一综述。     

BMP4是个体化治疗肝脏疾病的一个新靶点

<正>【据《Hepatology》2014年2月报道】题:肝窦内皮细胞旁分泌信号调节HCV复制(作者Rowe IA等)HCV是引起全球肝脏疾病的一个主要因素,它可引起慢性肝损伤,可进一步发展为肝硬化及原发性肝癌。肝脏是由包括肝细胞、肝窦内皮细胞、枯否细胞和胆管上皮细胞等多种细胞组成的大而复杂的器官。肝细胞是HCV复制的主要场所,然而肝脏非实质细胞在HCV复制周期中的作用仍未被探究。肝窦内皮细胞分泌因子可增加HCV的感染,文献研究证实骨形态形成蛋白-4(BMP4)即为内皮细胞表达的一种前病毒分子。重组BMP4促进HCV的复制,中和BMP4后可以终止肝窦内皮细胞介导的前病毒     

HBV介导的肝星状细胞和天然免疫细胞的相互作用

肝脏非实质细胞在HBV相关的肝脏疾病中发挥着至关重要的作用,而肝星状细胞(HSC)的激活以及与肝内细胞之间的相互作用是导致肝纤维化的主要原因。主要介绍了HBV诱导的肝脏炎症以及天然免疫细胞与HSC的相互作用,简述了HBV作用下单核/巨噬细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)对HSC的激活和杀伤作用以及HSC的肝脏免疫调节作用。     

自然杀伤细胞及其受体与血吸虫病肝纤维化

日本血吸虫病是一种广泛流行的人兽共患寄生虫病。血吸虫感染后虫卵可沉积于宿主的肝脏,引起肝纤维化,严重者发展成肝硬化,严重影响患者的生活质量并成为重要的公共卫生问题。自然杀伤(NK)细胞是重要的天然免疫细胞,该细胞无需预先致敏即可对靶标产生即时反应。肝星状细胞(HSCs)是形成血吸虫病肝纤维化的肌成纤维细胞的主要来源。近年来研究发现, NK细胞可通过杀伤HSC来缓解肝纤维化,肝纤维化的发展与NK细胞活化状态密切相关。而NK细胞的功能状态取决于它表面抑制型或活化型受体的表达。本文就NK细胞及其受体的研究进展进行综述,对NK细胞抗血吸虫病肝纤维化研究进行展望。     

肝纤维化研究进展

肝纤维化是各种病因所引起的慢性肝脏疾病的共同病理过程,是肝脏中细胞外基质（ECM）增生与降解失衡,进而导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的结果。近年来肝纤维化也是国内外学者研究的热点,但其发生、发展机制尚未完全阐明。各种因素所导致的肝星状细胞激活、趋化和增殖,引起一系列促纤维化细胞因子的分泌,从而导致胶原合成增加被认为是肝纤维化过程中重要的病理过程。因此肝星状细胞的活化被认为是肝纤维化过程中的始动因素。此文对近年来肝纤维化发生、发展的分子生物学研究进展作一综述。     

自然杀伤细胞对肝星状细胞的调控及其在肝纤维化中的作用

肝星状细胞(HSC)的激活与肝纤维化进展有至关重要的联系。作为固有免疫的重要组分,自然杀伤细胞(NK细胞)在肝内的富集程度更高,在机体防御病毒感染和肿瘤中发挥关键作用,而且其抗肝纤维化的功能也得到证实。NK细胞可以通过直接杀伤早期激活或衰老的HSC,或通过分泌IFNγ抑制肝纤维化。总结了最近几年的相关研究进展,以NK细胞和HSC的功能与表型为基础,介绍了NK细胞调控HSC的分子免疫学机制及其潜在的抗肝纤维化作用。     

自然杀伤细胞抑制血吸虫病肝纤维化作用的研究

目的 通过单抗敲低或过继自然杀伤(NK)细胞,探讨NK细胞在血吸虫病肝纤维化中的作用。方法 24只C57BL/6健康小鼠取肝脏,制备NK细胞,用白细胞介素-15 (IL-15)、IL-2、IL-18活化NK细胞。40只C57BL/6健康小鼠随机分为单抗组、IgG组、生理盐水组、NK细胞组、PBS组等5组,每组8只,每鼠经腹部贴片感染日本血吸虫尾蚴(20±1)条。单抗组、IgG组和生理盐水组小鼠于感染前1周开始,每周分别尾静脉注射1次抗NK1.1单抗(100μg/鼠)、IgG (100μg/鼠)、生理盐水,每次200μl/鼠;NK细胞组和PBS组小鼠于感染后4周开始,每周分别尾静脉注射1次活化的NK细胞(1×10~5/鼠)、PBS,每次200μl/鼠。感染后6和8周,分别取各组小鼠肝脏,流式细胞术检测小鼠肝NK细胞比例变化,Masson染色观察肝组织纤维化变化,荧光定量PCR检测Ⅰ型胶原蛋白(Ⅰ-C)、Ⅲ-C、Ⅳ-C、层黏连蛋白(LN)、纤维连接蛋白(FN) mRNA相对转录水平等肝纤维化指标。结果感染后6周,单抗组肝NK细胞比例为(2.56±0.47)%,低于IgG组的(4.75±0....     

瘦素、脂联素和抵抗素在肝纤维化中的研究进展

肝纤维化是肝脏对各种慢性损伤的一种反应,以肝脏细胞外基质异常过度沉积为特征.脂肪细胞因子主要指由脂肪组织分泌的一类多肽分子,其在慢性肝病如非酒精性脂肪性肝病的发病过程中具有重要作用.本文就瘦素、脂联素和抵抗素在肝纤维化中的作用作一综述.     

HCV感染患者免疫细胞部分细胞因子分泌情况的初步研究

目的研究与正常人比较丙型肝炎病毒（HCV）感染患者免疫细胞分泌γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素10（IL-10）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及白细胞介素4（IL-4）的细胞频数情况,了解HCV感染对其影响。方法分离外周血单核细胞（PBMCs）,应用IL-10、IFN-γ、TNF-α及IL-4流式抗体进行细胞内因子染色,应用FACSCalibur流式细胞仪及FACSCalibur软件进行检测分析。结果HCV感染患者分泌IL-10、IFN-γ、IL-4的细胞频数在CD4＋CD8-T细胞、CD4-CD8＋T细胞、NK细胞和NKT细胞均发生明显下降;分泌TNF-α的细胞频数在CD4-CD8＋T淋巴细胞及NK细胞出现下降;HCV感染患者NK细胞、NKT细胞分泌IL-10和IFN-γ的细胞频数较CD4＋CD8-T淋巴细胞、CD4-CD8＋T淋巴细胞下降得更加明显。结论HCV感染患者的细胞免疫功能受到明显的损害,细胞因子分泌能力明显减低;固有免疫细胞功能受损可能是HCV感染慢性化的重要原因;细胞因子分泌的调节是抗HCV感染免疫治疗过程中需要调节的方向。     

慢性病毒性肝炎肝内CD8＋T细胞中NKG2D分子的表达和功能

自然杀伤（NK）细胞受体NKG2D是C型促凝集素受体家族的一员。它表达于所有的NK细胞和CD8＋T细胞的一个亚群。NKG2D与其配体结合后可直接激活NK细胞并可作为CD8＋T细胞的辅助刺激因子。然而,近来的报道证明,NKG2D在慢性炎症反应中具有直接激活T细胞的作用。本文的目的在于研究NKG2D在慢性病毒性肝炎患者循环中和肝内CD8＋T细胞上的表达形式及其功能。     

恒定的自然杀伤T淋巴细胞在肝脏抗肿瘤免疫中的作用与机制

恒定的自然杀伤T淋巴细胞(iNKT细胞)是来源于胸腺的T淋巴细胞亚群,同时表达自然杀伤细胞相关受体和T淋巴细胞受体。iNKT细胞广泛分布于全身,在肝脏内富集,表现出独特的功能特性,可以分泌细胞因子并调节微环境其他免疫细胞活性,以达到免疫监视及预防疾病的作用,尤其是在肿瘤微环境中,iNKT细胞能够激发肝脏抗肿瘤免疫反应、逆转免疫抑制微环境状态。就iNKT细胞的生物学特性及其在肝脏免疫稳态中的特殊作用,尤其就iNKT细胞的抗肿瘤作用与机制作一综述。     

肝纤维化治疗新策略

肝纤维化是各种慢性肝病共有的病理改变,逆转肝纤维化可阻止大多数慢性肝病进展。肝星状细胞（HSC）活化是肝纤维化发生的中心环节,故传统治疗策略大多以HSC为治疗靶点,并在动物实验取得良好疗效。但最近研究发现活化HSC也可促进肝细胞再生和肝脏损伤修复。肝细胞核因子是一组对肝细胞分化和功能维持起关键作用的转录因子,既可减少细胞外基质（ECM）分泌,又可促进肝细胞再生,保护肝细胞功能。促进肝细胞核因子表达是治疗肝纤维化更为理想的策略。     

LAG3缺陷对多房棘球蚴感染小鼠自然杀伤细胞功能及肝纤维化的影响

目的 探讨淋巴细胞活化基因3(lymphocyte activation gene 3,LAG3)缺陷(LAG3^-/-)对多房棘球蚴感染小鼠自然杀伤(natural killer,NK)细胞功能及肝纤维化的影响。方法 取体质量为(20±2) g的C57BL/6小鼠,分为LAG3^-/-组和野生型(wild type,WT)组,分别经肝门静脉接种3 000个多房棘球蚴原头节。感染后12周,取小鼠肝脏制备肝脏组织切片,天狼星红染色观察肝脏病灶和纤维化程度。分离小鼠肝脏和脾脏淋巴细胞,流式细胞术检测小鼠肝脏和脾脏NK细胞比例,NK细胞表面CD25、CD44和CD69分子表达水平,以及γ干扰素(interferon γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-10、IL-17A等相关细胞因子分泌水平。结果 天狼星红染色结果显示,与WT组相比,LAG3^-/-组小鼠肝脏病灶周围炎性细胞带增宽、纤维化结缔组织增生,且呈现较多胶原纤...     

NK细胞过继免疫治疗HIV感染研究进展

NK细胞是天然免疫中的重要效应细胞,在机体早期抗病毒、抗肿瘤的免疫应答中起关键作用。NK细胞因其主要组织相容性复合体非限制性、泛特异性识别和杀伤靶细胞及快速应答等特点成为免疫治疗研究热点。随着对NK细胞表型、功能及作用机制研究的不断深入,NK细胞过继免疫治疗也被尝试应用于HIV感染治疗。本文从NK细胞生物学特性、NK细胞在HIV感染中的作用以及NK细胞过继免疫治疗等方面来阐述NK细胞过继治疗在HIV感染领域应用的机遇与挑战。     

丙型肝炎病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞活性研究

目的阐明丙型肝炎病毒(HCV)特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)在慢性丙型肝炎病毒感染中的作用.方法用标准铬释放法(以从患者肝组织或外周血单个核细胞中经选择性克隆扩增后的CD8+细胞为效应细胞,经EB病毒转染的自身B淋巴母细胞为靶细胞,由能表达HCV1型核心区基因的重组痘苗病毒作为转导载体)对62例慢性丙型肝炎患者肝组织及外周血单个核细胞(PBMC)中的HCV特异性CTL活性(HCV CTL)进行检测,8例非HCV感染的肝病患者作为对照.结果62例慢性丙型肝炎患者中,共有28例(46 7%)肝组织中检测出HCV CTL活性,但HCV-CTL在PBMC中未检出.对照组患者肝组织及PBMC中均未检出.5例非HCV1感染的丙型肝炎患者检测出针对HCV1型表位的HCV-CTL.HCV-CTL阳性的丙型肝炎患者血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)水平及肝组织活动指数均明显高于HCV-CTL阴性的患者,而其血清HCVRNA水平则显著低于后者(P＜0.01).结论1 HCV-CTL主要存在于肝组织内;2存在型交叉性HCV-CTL;3.HCV-CTL活性阳性的患者较HCV-CTL活性阴性者具有较高的疾病活动度及较低的病毒血症水平;4.HCV特异性CTL在丙型肝炎的发病机制及疾病控制中起重要作用.     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与肝星状细胞在肝纤维化中的关系

肝纤维化是慢性肝损伤后常见的形态学表现，大多数是由慢性肝脏疾病发展而来。而肝损伤（肝实质炎症、坏死）激活肝星状细胞（HSC）引起大量细胞外基质沉积，是肝纤维化发生机制的中心环节。在正常肝脏中，HSC处于静息状态，细胞质中脂滴丰富，具有合成和分泌少量细胞外基质和胶原酶的能力。在肝损伤及各种慢性肝病时，HSC被激活转化为肌成纤维母样细胞，发生明显的形态和结构变化：细胞质中脂滴减少或消失，增殖迁移活性明显增强，分泌多种细胞因子和黏附分子，合成各种细胞外基质（ECM）的能力明显增强，抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的合成和分泌，而上调基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的表达，同时发生多种基因表达的改变。     

上皮-间叶转化在肝纤维化发病中的作用研究进展

上皮-间叶转化（EMT）是一个发生在胚胎时期的生理过程。研究发现,一旦肝脏发生损伤,其损伤部位的上皮样细胞,如肝星状细胞（HSC）,可通过EMT转变为肌成纤维样细胞（MFLC）,同时诱导细胞外基质（ECM）降解/合成功能失调。最近研究表明,肝脏上皮源性细胞（如肝细胞、胆管细胞和肝卵圆细胞）也可通过EMT转化为MFLC,深入研究EMT的分子调控机制可能成为肝纤维化治疗的新靶点。现将EMT在肝纤维化发病中的作用研究进展综述如下。     

Kupffer细胞在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用

Kupffer细胞是肝脏的非实质细胞,具有分泌细胞因子及吞噬、免疫等功能,并与多种肝脏疾病如肝损伤、肝纤维化、肝硬化等密切相关。近年来,国内外学者对其在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发生机制中的作用给予高度重视。本文从脂质代谢、信号蛋白变化、活性氧、抗原递呈等方面对Kupffer细胞在NAFLD发病机制中的作用进行综述。     

肝纤维化形成的机理

肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后组织修复过程中的代偿反应,以细胞外基质(ECM)在肝内过量沉积为病理特征。肝细胞损伤后的再生以及间质细胞在炎症、毒素等刺激下产生某些免疫介质或称细胞因子,这些因子以旁分泌和自分泌方式作用于靶细胞特定受体发挥生物学效应,可引起肝脏ECM的过量沉积和肝窦毛细血管化,导致肝纤维化形成。 一、细胞因子的凋控作用 肝纤维化是各种致纤维化因素引起肝脏细胞异常代谢的结果,而细胞因子通过调节细胞的生理病理状态促进或抑制肝纤维化的形成和发展。肝细胞和间质细胞以及胆管上皮细胞、淋巴细胞、血小板等均能合成肝纤维化相关的细胞因子,如PDGF、TGF、FGF等促进因子和IFN等抑制因子。细胞因子作用于靶细胞的环节各异,PDGF、TGFα能刺激贮脂细胞增殖,TGFβ则增加贮脂细胞和肝细胞合成胶原。有些细胞因子对靶细胞表现为双向性调节,TGFβ抑制贮脂细胞生长,拮抗TGFα的促增殖作用,但明显抑制刺激贮脂细胞激活过程和ECM的合成,并且外源性TGFβ尚能诱导贮脂细胞表达TGFβ,促进肝纤维化形成而具有自分泌放大效