乳腺癌BRCA1、BRCA2基因突变及其临床应用

乳腺癌的发生与遗传因素密切相关.研究表明,乳腺癌易感基因(BRCA)1、2在乳腺癌的发生、发展过程中具有重要作用,针对BRCA基因突变的研究对乳腺癌的预防、诊断及治疗具有重要意义.     

三阴性乳腺癌与BRCA1基因突变风险相关性的Meta分析

目的 对三阴性乳腺癌患者发生BRCA1基因突变风险进行系统综合评价.方法 从PubMed、中国期刊全文数据库、万方、维普、中国生物医学文献数据库中检索相关文献,用比值比(OR)评价三阴性乳腺癌患者发生BRCA1基因突变的风险,用Rev-Man 5.2软件进行Meta分析.结果 共纳入23篇文献,其中三阴性乳腺癌患者1 104例,非三阴性乳腺癌患者4 245例.合并OR及95％ CI为7.67(6.24 ～ 9.42),差异有统计学意义(Z=19.38,P＜0.000 01).在有关人种的亚组分析中,亚洲人合并OR及95％ CI为6.67(4.98 ～8.95),高加索人合并OR及95％ CI为8.83(6.61～11.80),差异有统计学意义(Z=14.74,P＜0.000 01).结论 BRCA1基因在三阴性乳腺癌患者中的突变风险是非三阴性乳腺癌患者的7.67倍.需要大样本的随机对照试验进一步证实,从而使得BRCA1基因突变检测可以常规应用于临床三阴性乳癌患者中.     

三阴性乳腺癌的临床病理特征及预后分析

目的 探讨三阴性乳腺癌(TNBC)患者的临床病理特点、生存情况和预后影响因素.方法 收集免疫组化检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER-2)均阴性的108例乳腺癌患者的临床病理资料,观察其长期生存状况.结果 中位发病年龄47岁.108例TNBC患者中,有乳腺癌家族史者8例,卵巢癌家族史者3例,自身曾患卵巢癌者1例.浸润性导管癌占87.0%,组织学分级多为Ⅱ、Ⅲ级.T1、T2期患者占92.6%,有淋巴结转移的患者占49.1%,Ⅰ、Ⅱ期患者占75.0%.5年无病生存率、无远处转移生存率、无局部复发生存率和总生存率分别为68.1%、70.9%、72.1%和76.9%.单因素分析结果显示,淋巴结转移、脉管瘤栓与TNBC预后有关.多因素分析结果显示,淋巴结转移是TNBC预后的独立影响因素(RR=5.944,P=0.001).结论 TNBC在我国的发病情况与白色人种相当,较黑色人种低.散发性乳腺癌可能是我国TNBC发病的主体.淋巴结转移是TNBC的独立预后影响因素.经放疗和以蒽环类药物为主的化疗后,我国TNBC患者的生存率与白色人种患者接近,较黑色人种患者高.     

BRCA1和BRCA2基因与乳腺癌相关的研究进展

BRCA1和BRCA2基因是与乳腺癌尤其是遗传性乳腺癌发生发展密切相关的抑癌基因.研究表明,部分乳腺癌患者存在BRCA1和BRCA2基凶突变,而且出现这两个基因突变的乳腺癌表现出不同的病理学特点.通过检测乳腺癌患者BRCA1和BRCA2基因的突变情况,将有助于对乳腺癌患者预后的早期评估.     

三阴性乳腺癌临床病理特征及诊治分析

目的研究三阴性乳腺癌的临床病理特征,探索合理的治疗策略。方法对2002年4月至2010年6月我院肿瘤中心收治的42例三阴性乳腺癌患者的临床资料进行回顾性研究。结果三阴性乳腺癌占同期乳腺癌总数的13.5%。本组患者均为女性,中位年龄53岁,平均肿瘤直径2.8cm。病理类型以浸润性导管癌为主,p53阳性率33.3%,临床分期主要为Ⅱ期。辅助化疗是其主要的全身治疗手段,手术方式以乳腺癌改良根治术为主。随访8～106个月,中位时间39个月,16例患者出现复发转移,其中局部复发转移5例,内脏转移11例,复发转移高峰期为1～3年。死亡11例,其中非肿瘤原因死亡1例,肿瘤进展死亡10例,死亡高峰期为2～5年。结论三阴性乳腺癌具有独特的生物学特性及临床、病理特征,其发病年龄较轻﹑肿瘤直径较大﹑临床分期较晚﹑复发风险较高、易发生远处转移且复发转移后死亡率较高。化学治疗为目前唯一的全身治疗手段,仍需探索更为合理有效的化疗方案;新的分子靶向治疗药物值得期待。     

中国BRCA1和BRCA2基因胚系突变乳腺癌的临床病理特征比较

  目的   比较中国人群中BRCA1和BRCA2基因两种突变状态的乳腺癌患者临床病理特征的差异。   方法   收集2003年10月至2015年5月北京大学肿瘤医院收治的8 627例连续的、未经家族史和年龄选择的原发性乳腺癌患者资料,经过基因测序共有521例患者携带BRCA1/2基因致病性胚系突变,其中BRCA1突变患者203例,BRCA2突变患者318例。对这些突变患者的临床病理参数进行回顾性分析。   结果   乳腺癌患者中BRCA2基因突变频率（3.7%）高于BRCA1（2.4%）。BRCA1突变者乳腺癌发病年龄比BRCA2突变者早（中位发病年龄:43.0岁 vs. 47.0岁,P<0.01）。BRCA1突变乳腺癌患者组织学分级Ⅲ级比例显著高于BRCA2突变患者（36.2% vs. 18.4%,P<0.01）,三阴性乳腺癌（ER-/PR-/HER2-）比例也显著高于BRCA2突变者（59.2% vs. 15.4%,P<0.01）。BRCA2突变患者的腋窝淋巴结阳性比例高于BRCA1突变患者（41.8% vs. 29.6%,P<0.01）。   结论   中国BRCA1和BRCA2胚系突变乳腺癌的临床病理特征存在一定差异,提示BRCA1和BRCA2胚系突变对乳腺癌生物学行为的影响可能不同,为BRCA1和BRCA2胚系突变乳腺癌更加精准的临床管理提供依据。       

38例散发乳腺癌患者BRCA1基因突变检测

目的：分析３８例散发乳腺癌患者ＢＲＣＡ１基因突变情况及突变位置。方法：应用ＰＣＲ－ＳＳＣＰ（Ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ,ＳＳＣＰ）和直接测序方法。结果：４／３８例患者ＢＲＣＡ１基因有突变,突变例数占总例和的１０．５％,其中３例突变位置在内含子的拼接区,一例突变位置在１１号外显子上。结论：筛查ＢＲＣＡ１基因突变对于乳腺癌患病风险评估,发病检     

中国乳腺癌家族BRCA1突变分析

为了探讨中国乳腺癌家族中BRCAl基因突变情况,我们收集了15个乳腺癌家系,共41个对象,其中23例为乳腺癌患者,采用聚合酶链反应-单链构像多态性分析(PCR-SSCP)、直接DNA测序法对BRCA1编码基因进行了全序列分析。结果发现在15个家系中有4例(3种)基因突变,突变比例为26.7％(4/15)。其中一例2228insC为插入突变,致编码子711处蛋白截短;另3例(2种)突变为1884A→T和3232 A→G,分别引起单个氨基酸改变。我们认为BRCA1为家族性乳腺癌的遗传基因;在BRCA1以外还存在其他的乳腺癌易感基因。     

散发性乳腺癌患者BRCA1基因突变分析

目的：探讨BRCA1基因突变在散发性乳腺癌发生和发展中的作用及在乳腺癌临床诊断和治疗中的应用前景。方法：应用PCR-SSCP和直接测序法检测30例散发性乳腺癌和15例正常乳腺组织中RRCA1基因外显子2、11和20的突变情况。结果：15例正常乳腺组织在3个外显子上郜未显示电泳异常．30例乳腺癌中有6例在外显子2上显示电泳条带异常．其中4例经测序证实有突变，1例在外显子2上，3例在内含子拼接区。BRCA1基因突变率在初诊年龄、临床分期和肿瘤体积上差异无统计学意义．但与肿瘤转移密切相关。结论：BRCA1基因突变与散发性乳腺癌的发生和发展密切相关，该基因突变筛查可作为一种预后指标。     

新疆维吾尔自治区少数民族女性三阴性乳腺癌临床病理特点及生存情况分析

 【摘要】目的：分析新疆少数民族女性三阴乳腺癌的临床病理特点及其生存情况。方法：回顾收集我科自2001年1月——2005年12月诊治的48例术后少数民族女性乳腺癌患者资料,经免疫组化检测雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）均阴性,分析其发病年龄、肿瘤大小、病理类型、淋巴结转移、术后治疗情况及肿瘤复发生存情况。结果：48例三阴性乳腺癌病例中,中位发病年龄47岁,浸润性导管癌占85.4%,组织学分级多为Ⅱ、Ⅲ级。56.2%的患者首诊时有淋巴结转移,Ⅱ期及Ⅲ期患者占83.3%。获随访46例患者中均接受了术后辅助治疗。5年无病生存率及总生存率分别为43.5%及52.2%,淋巴结阳性患者5年总生存率仅为38.5%。结论：新疆主要少数民族女性三阴性乳腺癌首诊时淋巴结转移率高,易发生远处转移,发病情况与国内相当,总生存率较汉族人群偏低,淋巴结阳性患者生存期较短。     

Prevalance of BRCA1 and BRCA2 mutations in familial breast cancer patients in Lebanon

Breast cancer is the most prevalent malignancy in women in Western countries, currently accounting for one third of all female cancers. Familial aggregation is thought to account for 5–10 % of all BC cases, and germline mutations in BRCA1 and BRCA2 account for less of the half of these inherited cases. In Lebanon, breast cancer represents the principal death-causing malignancy among women, with 50 % of the cases diagnosed before the age of 50 years.In order to study BRCA1/2 mutation spectra in the Lebanese population, 72 unrelated patients with a reported family history of breast and/or ovarian cancers or with an early onset breast cancer were tested. Fluorescent direct sequencing of the entire coding region and intronic sequences flanking each exon was performed.A total of 38 BRCA1 and 40 BRCA2 sequence variants were found. Seventeen of them were novel. Seven confirmed deleterious mutations were identified in 9 subjects providing a frequency of mutations of 12.5 %. Fifteen variants were considered of unknown clinical significance according to BIC and UMD-BRCA1/BRCA2 databases.In conclusion, this study represents the first evaluation of the deleterious and unclassified genetic variants in the BRCA1/2 genes found in a Lebanese population with a relatively high risk of breast cancer.     

BRCA1 and BRCA2 germline mutations in Korean breast cancer patients at high risk of carrying mutations

We analyzed the mutation spectrum of BRCA1 and BRCA2 genes in 354 Korean breast cancer patients. Overall, 40 patients carried 25 distinct BRCA1/2 mutations including 12 novel mutations. Seven district mutations were found in multiple unrelated patients, with the BRCA2 c.7480C>T mutation detected in eight unrelated patients, accounting for 50% of the mutations detected in BRCA2. The large number (25/40, 62.5%) of recurrent mutations suggests the possibility of developing a simple screening test for these mutations. The frequency of mutations was related to the number and kinds of risk factors, varying from 10.4 to 25% in the five major risk factor groups. The frequency of BRCA mutations in patients with two or more risk factors was markedly higher than that in patients with one risk factor.     

乳腺癌中BRCA1基因突变与雌激素受体研究进展

乳腺癌的发生是一系列基因改变的结果。BRCA1是遗传性乳腺癌易感基因，其结构、功能异常与乳腺癌的发生发展有十分密切的联系。雌激素受体（ER）作为乳腺癌的生物学标志物，是目前较为可靠的指导治疗和判定预后的重要指标。研究乳腺癌中BRCA1基因突变与雌激素受体的关系，对阐明乳腺癌的发病机制、早期诊断及治疗有意义。     

中国汉族BRCA1/2突变的乳腺癌家系中其他肿瘤发病风险分析

目的 研究携带BRCA1/2突变的中国汉族家族性乳腺癌家系中非乳腺癌和卵巢癌的其他肿瘤发病风险.方法 采用聚合酶链反应(PCR)-直接测序法检测465个汉族家族性乳腺癌家系中先证者的BRCA1/2基因胚系突变,比较突变组与非突变组有非乳腺癌和卵巢癌的其他肿瘤家族史的比例.结果 在465例汉族家族性乳腺癌先证者中,BRCA1/2突变者47例(10.1％),非突变者418例(89.9％).在BRCA1/2突变组和非突变组中,两者总的非乳腺癌和卵巢癌的其他肿瘤家族史比例差异无统计学意义(突变组与非突变组,27.7％∶29.9％,x2=0.10,P=0.75);但两组的瘤谱分布有差别,在突变组的家族中最常见肿瘤为胃癌、胰腺癌和前列腺癌;而在非突变组家族中最常见的为肺癌、胃癌和食管癌.进一步分析发现胃癌、胰腺癌和前列腺癌3种肿瘤家族史总的比例在突变组中显著高于非突变组(突变组与非突变组,17％∶7.7％,Fisher精确概率法P=0.048).突变组家族中发生胃癌、胰腺癌和前列腺癌的风险为非突变组家族的2.47倍(95％ CI为1.07 ～ 5.74).结论 在中国汉族家族性乳腺癌患者中,相比较于非BRCA1/2突变家系,BRCA1/2突变患者的家系有相对较高的风险发生胃癌、胰腺癌和前列腺癌.     

中国家族性和早发性乳腺癌BRCA1基因突变的研究

目的　研究中国家族性和早发性乳腺癌患者的BRCA1基因突变情况。方法　选取 4 1例家族性和早发性乳腺癌患者的外周血单个核细胞DNA ,应用PCR SSCP和DNA序列测定方法 ,对BRCA1基因全序列进行突变检测和分析。结果　 4 1例乳腺癌患者中 ,3例发生BRCA1疾病相关性突变 ,其中年龄 <35岁的患者 2例 ,具有乳腺癌家族史的患者 1例。结论　中国早发性乳腺癌患者的BRCA1突变发生率与西方国家相近 ,而家族性乳腺癌患者的突变发生率明显低于西方国家。     

100例遗传性乳腺癌胚系基因BRCA1/2突变研究

目的探讨遗传性乳腺癌患者胚系基因BRCA1/2的外显子区域突变情况及其与临床病理特征的关系。 方法本研究为回顾性研究。根据纳入和排除标准,选择2014年2月至2016年2月山西省人民医院乳腺外科确诊的100例遗传性乳腺癌患者作为研究对象,采用二代测序技术检测患者胚系基因BRCA1/2突变的情况,并收集其年龄、组织学分级、淋巴结状态以及ER、PR、HER-2状态等临床病理资料。然后,采用Fisher确切概率检验比较BRCA1与BRCA2基因突变类型的差异,并用χ²检验分析BRCA1/2基因突变与乳腺癌患者临床病理特征的关系。 结果在100例遗传性乳腺癌患者中,有6例患者携带BRCA1基因突变,11例患者携带BRCA2基因突变。而在6例BRCA1基因突变者中,发生移码突变和无义突变者分别占4/6、2/6;在11例BRCA2基因突变者中,发生移码突变和无义突变者分别占4/11、7/11;2组间比较,基因突变类型的差异无统计学意义(P＝0.335)。在组织学分级1、2级的患者中,携带BRCA1、BRCA2基因突变者以及不携带BRCA1/2基因突变者分别占4.4%(4/91)、8.8%(8/91)和86.8%(79/91),而在组织学分级为3级的患者中,携带BRCA1、BRCA2基因突变者及不携带BRCA1/2基因突变者分别占2/9、3/9和4/9,组间比较,差异有统计学意义(χ²＝9.398,P＝0.007)。在HER-2阴性乳腺癌患者中,携带BRCA1、BRCA2基因突变者及不携带BRCA1/2基因突变者分别占10.7%(6/56)、16.1%(9/56)和73.2%(41/56),而在HER-2阳性乳腺癌患者中,携带BRCA1、BRCA2基因突变者及不携带BRCA1/2基因突变者分别占0(0/44)、4.5%(2/44)和95.5%(42/44),组间比较,差异有统计学意义(χ²＝9.072,P＝0.007)。 结论遗传性乳腺癌患者胚系基因BRCA1/2突变在不同组织学分级、不同HER-2状态的患者间存在差异。本研究在丰富遗传性乳腺癌临床遗传学资料的同时,可能为后期的个体化精准治疗奠定一定的理论依据。     

Evaluating the performance of models for predicting the BRCA germline mutations in Han Chinese familial breast cancer patients

Purpose Established models (Penn, Myraid and BRCApro) are useful of estimating the probability that a person has a BRCA mutation. But the value of these models in Chinese population is unclear. The aim of the study is to evaluate the performance of three models on the assisting in pre-test genetic risk counseling. Methods Three risk assessment models, Penn II, Myriad and BRCApro, were applied to 212 familial breast cancer patients who had undergone BRCA1/2 mutation analysis. Sensitivity, specificity, positive and negative predictive values, likelihood ratios and area under the receiver operator characteristic (ROC) curve were calculated for each model. Results Myriad showed a better ROC curve than BRCApro either for BRCA1 or BRCA1/2 combination mutation prediction, but BRCApro had a higher positive likelihood ratio when using 10% as the probability threshold. The performance of three models improved when they were evaluated in 66 patients from high risk families, presenting increased ROC and positive likelihood ratio. Especially that of BRCApro for BRCA2, the ROC was increased to 0.716 and its positive likelihood was 5.6. Conclusion Three models had the similar impact on the pre-test probability of BRCA mutation. But at a 10% cutoff point, BRCApro had the best BRCA mutation carrier prediction value. The performance of BRCApro for BRCA2 mutation prediction was improved when it was restricted in patients from high risk families. Electronic supplementary material  The online version of this article (doi:) contains supplementary material, which is available to authorized users. Nan-Yan Rao and Zhen Hu are contributed equally to this work.