慢性粒细胞白血病：从分子机制到靶向治疗

慢性粒细胞白血病（CML）是目前白血病研究最多的分子模型。BCR／ABL嵌合基因则是CML的分子病理学基础,其研究的深入为CML的靶向治疗提供了新的干预目标。本文就BCR、ABL结构和功能,BCR／ABL的分子生物学特征,CML发病的分子机制及靶向治疗等进行综述。     

慢性粒细胞白血病的基因治疗策略

BCR/ABL融合基因及其表达产物p210~(BCR/ABL)对慢性粒细胞白血病(CML)的发生具有决定性作用。近年来对CML分子发病机制的深入研究,为治疗CML提供了多种思路,涌现出了包括生物治疗在内的许多新疗法,有些已进入临床试验或临床治疗。本文概述了针对CML BCR/ABL信号转导途径的各种基因治疗策略,大致可分为以下四类:抑制癌基因表达,抑制BCR/ABL信号通路下游重要分子基因表达,阻抑BCR/ABL蛋白产物的功能,免疫治疗。     

慢性粒细胞白血病治疗新药及耐药检测的研究进展

慢性粒细胞白血病（CML）发病机制较为明确，对其癌蛋白BCRABL的研究也较为透彻，因而常被作为肿瘤分子靶向治疗的研究模型。现就CML治疗新药研究进展及BCR—ABL基因检测技术进行综述。     

慢性粒细胞白血病的基因治疗策略

BCR／ABL融合基因及其表达产物p210^BCR/ABL对慢性粒细胞白血病（CML）的发生具有决定性作用。近年来对CML分子发病机制的深入研究，为治疗CML提供了多种思路，涌现出了包括生物治疗在内的许多新疗法，有些已进入临床试验或临床治疗。本文概述了针对CML BCR／ABL信号转导途径的各种基因治疗策略，大致可分为以下四类：抑制癌基因表达，抑制BCR／ABL信号通路下游重要分子基因表达，阻抑BCR／ABL蛋白产物的功能，免疫治疗。     

慢性粒细胞白血病干细胞生物学特性研究进展

慢性粒细胞白血病(CML)是一种造血干细胞(HSC)恶性克隆性疾病,其典型特征是费城染色体阳性(Ph+)并表达具有强酪氨酸激酶活性的BCR/ABL融合蛋白。近年来,BCR/ABL酪氨酸激酶的信号转导抑制剂甲磺酸伊马替尼在CML治疗中的成功应用,开辟了CML靶向治疗的新途径。然而,甲磺酸伊马替尼不能根除白血病细胞克隆,容易出现耐药与复     

甲异靛对K562细胞的作用及其机制的初步研究

体内外研究表明 ,BCR ABL融合蛋白是慢性粒细胞白血病 (CML)发病的原发因素。BCR ABL可通过持续活化多条信号传导通路传递其恶性信号 ,其中包括RAS Erk2、JAK STAT、PI3 K Akt等。降低BCR ABL的酪氨酸激酶活性或阻止其下游信号的传递就可以收到治疗白血病的效果。甲异靛治疗CML疗效较靛玉红强而不良反应较轻[1 ] ,但其抗白血病机制尚不清楚。我们以CML细胞株K5 6 2为研究对象 ,观察了甲异靛对BCR ABL及其相关信号分子的影响。材料和方法1　试剂　甲异靛为中国医学科学院药物研究所提供 ,溶解于二甲基亚砜 (DMSO)中。E…     

STI571治疗BCR/ABL融合基因阳性白血病观察

目的 :观察酪氨酸激酶抑制剂STI5 71在BCR/ABL融合基因阳性表达白血病的治疗效果和副作用。方法 :已确诊BCR/ABL 的 8例慢性粒细胞性白血病 (CML)和 1例急性淋巴细胞白血病 (ALL)患者采用STI5 71 Ara -C治疗。结果 :2例CML -慢性期患者均CR至今 ,6例CML -急粒变患者有 2例CR ,其中 1例CR至今已 3 7周 ,1例ALL在第三次血液学CR后经治疗维持CR2 8周后复发。结论 :STI5 71可诱导BCR/ABL 白血病患者完全缓解 ,降低骨髓BCR/ABL 白血病细胞 ,延长CR期 ,药物副作用轻微易耐受 ,药物作用的个体差异性较大     

慢性粒细胞白血病发病机理研究的进展

慢粒白血病(CML)最大的特点是存在特异性的Ph染色体即t(9;22)。该易位产生bcr-abl融合基因,其表达为一个具有高酪氨酸激酶活性的BCR/ABL融合蛋白,后者被认为是CML发病的分子基础。本文就ABL及BCR蛋白的正常结构和生物学活性以及CML细胞中ABL蛋白FTK的激活及其所介导的致癌信号的传导进行综述,以助进一步了解CML的发病机理。     

耐甲磺酸伊马替尼慢性髓系白血病治疗策略研究进展

抑制BCR—ABL酪氨酸激酶作为慢性髓系白血病的靶向治疗,已经取得了显著的临床疗效。但对现有药物甲磺酸伊马替尼逐渐显现的原发及继发耐药,为CML治疗带来了新的挑战。针对BCR—ABL酪氨酸激酶及耐伊马替尼机制寻找新的更为有效的治疗靶点是目前探索的热点。本文对目前伊马替尼失效的机制和影响BCR—ABL酪氨酸激酶途径新靶点的研究作一综述。     

1例以血小板增多为首发表现的慢性髓性白血病病例报告并文献复习

<正>慢性髓性白血病(chronic myelogeneous leukemia,CML)是一种发生在多功能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤。WHO(2016)慢性髓性白血病指南指出,大部分BCR/ABL阳性CML,在慢性期可以根据外周血表现及骨髓检测到t(9:22)(q34.1:q11.2)或者通过分子遗传技术检测到更特异性的BCR/BL1融合基因而诊断[1]。因此是否将以血小板增多为首发表现的BCR/ABL阳性CML归为CML也出现了争议。本文以血小板增多为首发表现的慢性髓性白血病进行报告并文献复习。     

慢性粒细胞白血病患者外周血BCR/ABL融合基因表达水平及意义

目的观察慢性粒细胞白血病(CML)初发和急变患者外周血BCR/ABL基因的表达变化。方法建立实时定量RT-PCR同时检测b2a2和b3a2两种融合基因亚型,检测25例CML初发和25例CML急变患者的外周血样本中BCR/ABL融合基因的表达。结果BCR/ABL及GAPDH标准曲线的相关系数均为1.0,灵敏度为2pgRNA,根据熔解温度的不同可以区分b2a2和b3a2两种融合基因亚型。CML急变患者外周血BCR/ABL融合基因的表达水平是初发患者的4.72倍。结论本法简便、敏感、特异,可以相对定量BCR/ABL融合基因表达水平,有助于反映白血病细胞负荷,评价疗效及判断预后。     

BCR/ABL转基因动物模型研究进展及应用

转基因动物模型为研究慢性粒系白血病的发病机理与治疗提供了一个良好平台。利用不同的启动子或四环素调控系统已建立了一系列的BCR/ABL转基因动物模型,其中相当一部分动物模型能很好的模拟人的CML特征,并在CML的发病机理与治疗的研究中广泛应用。本文就目前BCR/ABL转基因动物模型的研究进展、优缺点及应用作一综述。     

BCR/ABL转基因动物模型研究进展及应用

转基因动物模型为研究慢性粒系白血病的发病机理与治疗提供了一个良好平台.利用不同的启动子或四环素调控系统已建立了一系列的BCR/ ABL转基因动物模型,其中相当一部分动物模型能很好的模拟人的CML特征,并在CML的发病机理与治疗的研究中广泛应用.本文就目前BCR/ABL转基因动物模型的研究进展、优缺点及应用作一综述.     

BCR/ABL探针在骨髓增殖性疾病中的临床运用

本研究通过回顾分析荧光原位杂交(FISH)检测BCR/ABL融合基因结果,探讨其在慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)和Ph+急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的鉴别诊断及治疗后微小残留病(MRD)动态监测中的运用价值。初诊和治疗后病例分别使用BCR/ABL(ES)和BCR/ABL(DF)探针检测BCR/ABL融合基因。结果表明:初诊CMPD 49例,形态学符合CML骨髓象28例,确诊CML 23例,形态符合率23/28(82.1%),BCR/ABL阳性23/23,敏感度、特异度均为100%。确诊病例BCR/ABL阳性细胞率为81.3%±17.7%;allo-HSCT 13例,9例长期无病生存,4例复发,经供者淋巴细胞输注(DLI)、伊马替尼或allo-HSCT治疗后多次监测BCR/ABL阴性;伊马替尼治疗16例,其中11例于1年后多次监测BCR/ABL阴性,5例分别于6、7、10年后监测BCR/ABL阳性,其中1例经allo-HSCT成功,BCR/ABL转阴。结论:FISH技术是一项敏感、特异的诊断技术,针对初诊和治疗后病例分别运用两种不同的探针检测BCR/ABL融合基因,有助于准确、快速鉴别诊断CML、Ph+ALL,动态监测酪氨酸激酶抑制剂治疗和allo-HSCT后MRD。     

BCR／ABL融合基因致白血病作用研究进展

BCR/ABL联合基因是一个重要的凋亡抑制基因，在大多数慢性粒细胞白血病(CML)，Ph^ 急性淋巴细胞白血病(ALL)及其他一些白血病均有该基因的表达。预示BCR/ABL融合基因可能是上述白血病发生的重要原因。     

慢性髓细胞白血病的酪氨酸激酶抑制剂耐药机制

近年,慢性髓细胞白血病(CML)的治疗方法不断取得进展,包括药物化疗、脾切除术、干扰素治疗、造血干细胞移植(HSCT)等方法.第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼,可使CML患者的总体生存(OS)率与无事件生存(EFS)率均显著提高,已成为CML的一线治疗药物.然而,部分CML患者出现原发性或继发性TKI耐药,成为导致CML患者治疗失败的主要原因.探索TKI耐药机制、寻找应对TKI耐药的新策略成为CML相关研究热点.TKI耐药的机制复杂,与多种基因产物与细胞内信号分子相关,主要分为断裂点簇集区/Abelson白血病病毒(BCR/ABL)依赖途径与非BCR/ABL依赖途径,而这些耐药机制可以单独或同时存在于同一例CML患者.随着相关研究的深入,对CML患者TKI耐药机制的研究取得较大进展,笔者拟就相关研究进展进行综述.     

慢性粒细胞白血病的细胞凋亡分子机制及临床治疗研究进展

慢性粒细胞白血病(CML)以染色体移位形成BCR／ABL融合基因为标志,编码的融合蛋白 P210BCR／ABL具有较强的蛋白酪氨酸激酶活性,可激活Ras-Raf-MAPK、STAT-Bcl-XL、PI3K-AKT、 NFκB等多条信号转导途径,直接或间接作用于细胞凋亡的开关——线粒体,使BCR／ABL阳性细胞耐受凋亡,导致肿瘤疾病发生。因此诱导凋亡是目前临床治疗慢性粒细胞白血病的重要方法之一,本文就慢性粒细胞白血病的细胞凋亡分子机制,以及在此基础上临床新近发展的一些治疗策略作一简述。     

荧光原位杂交技术检测BCR/ABL融合基因的临床应用

本研究探讨应用荧光原位杂交技术( FISH)检测BCR/ABL融合基因在临床中的应用价值.对初诊考虑为慢性骨髓增殖性疾病或骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病的患者、急性淋巴细胞白血病患者及异基因造血干细胞移植后的慢性髓系白血病(CML)患者,行骨髓细胞学检查并用FISH法检测BCR/ABL融合基因.结果表明:①46例在初诊时考虑为慢性骨髓增殖性疾病或骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病的患者中,有22例患者诊断为CML,应用FISH法检测BCR/ABL融合基因均为阳性(100％),骨髓细胞学检查显示CML者占86.4％ (19/22);另24例患者诊断为非CML的慢性骨髓增殖性疾病及骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病,FISH法检测BCR/ABL融合基因均为阴性(100％),而骨髓细胞学检查有3例支持CML诊断、1例支持MDS诊断;②7例急性淋巴细胞白血病患者,有3例FISH法检测BCR/ABL融合基因为阳性;③2例异基因造血干细胞移植后的CML患者,应用HSH法检测BCR/ ABL融合基因可检测到阳性细胞(分别为6.5％及1.2％).结论:FISH法检测BCR/ABL融合基因敏感、可靠,对慢性骨髓增殖性疾病及骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病的诊断及鉴别诊断有重要价值;可明确Ph+急性淋巴细胞白血病患者的诊断;在CML患者行异基因造血干细胞移植后监测微小残留病灶方面也有重要意义.     

EG5和BCR/ABL在慢性粒细胞白血病中表达及其临床意义

目的观察驱动蛋白EG5 mRNA在正常人外周血和骨髓中的表达情况,探讨其在各期慢性粒细胞白血病（CML）中的表达及与BCR/ABL mRNA表达的相关性,评估EG5 mRNA在CML诊断和预后分析中的应用价值。方法采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测EG5 mRNA和筑巢式逆转录聚合酶链反应（Nested-RT-PCR）检测BCR/ABL mR-NA,分别对8例正常人外周血及骨髓样本和62例CML患者的外周血样本进行检测。结果正常外周血标本中未检测到EG5的表达,正常骨髓标本中可见EG5的低丰度表达;EG5辅助诊断CML的敏感度和特异性分别为89.6%（26/29）和84.8%（28/33）;BCR/ABL融合基因诊断CML的敏感度和特异性分别为96.5%（28/29）和90.9%（30/33）;CML中EG5和BCR/ABL表达的差异无统计学意义,且两者之间呈高度正相关。结论EG5和BCR/ABL在慢性粒细胞白血病疾病进展中的表达情况基本一致,EG5和BCR/ABL的联合检测及动态观察,可作为CML临床辅助诊断、疗效和预后判断的指标之一。     

荧光原位杂交技术检测BCR/ABL融合基因

目的建立荧光原位杂交(FISH)技术,直接原位检测间期细胞中BCR/ABL融合基因,辅助临床诊断和治疗慢性粒细胞性白血病(CML)。方法应用FISH技术检测15例CML患者骨髓培养细胞BCR/ABL融合基因,其中5例CML患者同时取骨髓直接涂片检测,5例CML患者同时取外周血浓缩单个核细胞直接涂片检测。以5例非CML患者骨髓培养细胞为阴性对照。结果15例患者骨髓标本成功培养10例,染色体分析检测到Ph1染色体8例。15例患者骨髓培养细胞FISH检测BCR/ABL融合基因阳性14例。5例CML患者同时做骨髓直接涂片FISH检测,结果阳性4例。5例CML患者同时做血标本浓缩单个核细胞FISH检测阳性2例。5例非CML患者FISH结果均阴性。结论FISH技术能直接原位检测间期细胞中BCR/ABL融合基因,且快速、可靠、成功率高,是诊断和监测CML的一项有效新技术。