氨甲酰化促红细胞生成素逆转慢性心力衰竭大鼠心肌重塑的作用

目的:观察血清基质金属蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase-2, MMP-2)及其组织抑制因子(Tissue inhibitor of metalloproteinase-1, TIMP-1)水平与心肌胶原容积指数(CVF)的变化,探讨氨甲酰化促红细胞生成素(CEPO)对慢性心力衰竭(CHF)心肌重塑的作用及其机制.方法:从80只Wistar雄性大鼠中随机选取10只作为对照组,其余腹腔注射异丙肾上腺素建立CHF模型.5周后将造模成功的大鼠再随机分为2组:CHF组(n=18);CEPO组(n=18),腹腔注射CEPO 50 μg/kg,2次/周,连续4周.CHF组和对照组同期腹腔注射等量0.9%氯化钠溶液.4周后检测3组大鼠血流动力学指标、左心室重量指数(LVMI)和血清MMP-2及TIMP-1水平与CVF的变化.结果:与对照组相比,CHF组左室收缩压(LVSP)、左室内压上升/下降最大速率(±dp/dtmax)绝对值均显著降低(P<0.01),左室舒张压(LVDP)、左室舒张末压(LVEDP)升高(P<0.01),血清MMP-2升高(P<0.01)而TIMP-1降低(P<0.01),LVMI及CVF升高(P<0.01);与CHF组相比,CEPO组大鼠血流动力学各指标变化均有显著差异(P<0.01),血清MMP-2水平降低(P<0.01)、TIMP-1水平升高(P<0.01),LVMI及CVF降低(P<0.01).结论:CEPO有明确的抗心力衰竭作用,通过调节MMP-2和TIMP-1的表达,降解细胞外基质胶原含量,逆转心肌重塑,从而改善心脏功能.     

基质金属蛋白酶-2及其抑制物在糖尿病大鼠心肌间质重构中的作用

目的探讨糖尿病心肌病变发生的机制。方法将16只雄性Wistar大鼠随机分为对照组和观察组各8只,观察组腹腔注射链脲佐菌素（STZ）建立糖尿病模型。喂养4周后处死大鼠,取心脏称重,计算心脏质量指数;测定血清基质金属蛋白酶-2（MMP-2）及其抑制物TIMP-2含量,心肌组织MMP-2活性、TIMP-2蛋白、MMP-2 mRNA和TIMP-2 mRNA表达;VG染色观察心肌胶原容积分数（CVF）变化。结果与对照组比较,实验4周时观察组心脏质量、体质量显著下降,心脏质量指数升高,血清TIMP-2显著升高,心肌MMP-2活性和mRNA表达明显减弱,TIMP-2mRNA表达显著增强,心肌CVF明显升高;相关分析表明CVF与心肌MMP-2活性、mRNA表达呈明显负相关,而与TIMP-2mRNA表达呈明显正相关。结论糖尿病心肌组织中MMP-2活性和mRNA表达显著减弱、TIMP-2表达明显增强,其与间质胶原蓄积密切相关,是糖尿病心肌间质重构的重要原因之一;血清TIMP-2水平与心肌表达一致,可作为糖尿病心肌病早期预测和病情监测的指标之一。     

中药心康方对大鼠心力衰竭模型心肌胶原代谢的影响

目的观察中药心康方对大鼠心力衰竭模型心肌胶原代谢的影响。方法阿霉素腹腔注射法建立大鼠心力衰竭模型,随机分为对照组(10只)、模型组(9只)、心康方组(9只)和卡托普利组(9只)。Masson染色观察心肌胶原变化,Western blot检测心肌Ⅰ型、Ⅲ型胶原、转化生长因子β1(TGF-β1)、核因子κB的抑制蛋白(IκB)和p56的表达,Western blot和RT-q PCR分别检测心肌基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-1和TIMP-2的蛋白和mRNA表达水平。结果与对照组比较,模型组大鼠心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达显著增加,胶原容积分数显著升高(均为P<0.01);TGF-β1和p56表达显著增加,IκB显著降低(均为P<0.05);MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2的蛋白和mRNA表达水平显著升高(P<0.01或P<0.05)。与模型组比较,心康方组和卡托普利组大鼠的心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达显著减少,胶原容积分数显著降低(均为P<0.01);TGF-β1和p56显著降低,IκB显著升高(均为P<0.05);MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2的蛋白和mRNA表达水平显著降低(P<0.01或P<0.05)。结论中药心康方可减轻心力衰竭大鼠的心肌胶原沉积,其机制可能与抑制核因子κB介导的TGF-β1上调有关。     

心肌肥厚大鼠超声背向散射积分与细胞外基质重塑的相关性

目的探讨心肌肥厚大鼠背向散射积分的变化情况,并结合心肌细胞外基质的病理改变及其重要影响因子基质金属蛋白酶(MMP-9)和其生理性抑制剂(TIMP-1)在蛋白和基因水平的表达,探讨其相互关系.方法 SD大鼠腹腔注射去甲肾上腺素(1.06 mg/kg*d×15 d)建立心肌肥厚的动物模型,测定室间隔中部心肌的背向散射参数,并应用免疫组化和逆转录-聚合酶链反应法(RT-PCR)方法检测心肌总体胶原、Ⅰ型和Ⅲ型胶原的改变,及MMP-9、TIMP-1蛋白和mRNA的表达,与超声测定的结果进行对比研究.结果 (1)实验组大鼠心肌胶原成分及MMP-9、TIMP-1蛋白和mRNA的表达显著高于健康对照组(P<0.01).(2)超声背向散射积分(IBS%)在实验组较对照组增高(P<0.01),与心肌胶原、MMP-9和TIMP-1蛋白和mRNA的表达之间存在相关性.结论大鼠心肌肥厚时IBS%升高与胶原的过渡沉积密切相关,而MMP-9和TIMP-1可能是引起心肌细胞外基质重塑的重要机制之一.     

β1受体反义寡核苷酸对肾性高血压大鼠左室重塑及心肌细胞外基质的影响

目的　观察β1受体反义寡核苷酸对肾性高血压大鼠降压和预防心室重塑的作用。方法　建立两肾一夹(2K1C)大鼠肾血管性高血压心肌肥厚模型术后 4 周随机分为 4 组:(1)β1 反义寡核苷酸组;(2)反向寡核苷酸组;(3)2K1C对照组;(4)假手术组。8周后行血流动力学分析,应用病理学方法评价整体心肌肥厚和组织胶原的表达。免疫组化方法检测 MMP- 2、TIMP- 2 的表达情况。结果　与假手术组相比,两肾一夹组大鼠术后发生明显左心室肥厚和纤维化,心率(HR)、收缩压(SBP)、左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室重量指数(LVWI)、胶原的含量及 MMP 2、TIMP- 2的表达显著高于健康的对照组,左室最大收缩和舒张速率(±dp/dtmax)均显著降低。β1 受体反义寡核苷酸能降低HR、SBP、LVSP、LVEDP、LVWI,而±dp/dtmax均显著升高;减少左室心肌中总体胶原中的合成及MMP -2、TIMP -2表达。结论　β1受体反义寡核苷酸改善血流动力学和左室功能;有效地防止心肌肥厚及细胞外重塑,这一效应与其降低心肌中高表达的MMP 2有关。     

中药通心络对糖尿病大鼠心肌纤维化的影响

目的探讨中药通心络超微粉对糖尿病(DM)大鼠心肌纤维化的影响。方法制备大鼠DM模型并给予通心络灌胃,12 w后光镜观察病理变化检测心肌胶原容积分数(CVF),免疫组化、W estern印迹技术检测转化生长因子(TGF)-β1、基质金属蛋白酶(MMP)-9及组织型基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)-1蛋白表达及含量。结果与正常对照(NC)组相比,DM组CVF值明显增大,TGF-β1、MMP-9、TIMP-1蛋白表达及含量均明显升高,MMP-9/TIMP-1比值降低,TXL组上述异常均明显减轻。结论 TGF-β1、MMP-9及TIMP-1三者平衡失调可能是使DM心肌纤维化发生的机制之一,中药通心络可通过调节三者之间的平衡,有效改善DM心肌纤维化。     

氯沙坦协同辛伐他汀对心力衰竭大鼠心室基质金属蛋白酶2、9及其组织抑制因子1、2基因表达的影响

目的 探讨心力衰竭(心衰)时心脏基质金属蛋白酶2(MMP-2)、9(MMP-9)及其组织抑制因子1(TIMP-1)、2(TIMP-2)基因表达及其与心肌纤维化的关系.方法 用降主动脉缩窄术建立心衰模型.SD大鼠随机分成6组.分别在氯沙坦5 mg/kg、辛伐他汀2 mg/kg以及两药合用(联合投药组)投药后1、3,5周动态测定左室舒张末期内径、左室收缩末期内径及左室后壁厚度、左室短轴缩短率.ELISA法检测B型利钠肽浓度.Masson染色观察心肌胶原情况.RT-PCR法检测心室MMP-2、MMP-9和TIMP-1、TIMP-2基因表达.结果 投药后5周各组胶原容积分数比较差异有统计学意义(P<0.01),投药各组较降主动脉缩窄(模型)组下降(P<0.05),尤其联合投药组下降更明显(P<0.01).MMP-2 mRNA和MMP-9 mBNA在投药各组与模型组差异无统计学意义(P>0.05);但TIMP-1 mRNA和TIMP-2 mRNA在投药各组明显低于模型组(P<0.01),联合投药组降低更明显(P<0.05).结论 心衰模型大鼠MMP-2 mRNA、MMP-9 mRNA和TIMP-1 mRNA、TIMP-2 mRNA表达升高可能是压力负荷大鼠心肌胶原含量增加的分子机制之一,氯沙坦、辛伐他汀以及联合投药均能下调TIMP-1 mRNA、TIMP-2 mRNA水平,缓解心肌重构,尤其联合投药组效果更明显.     

β1受体反义寡核苷酸对肾性高血压大鼠左室重塑及心肌细胞外基质的影响

目的观察β 1受体反义寡核苷酸对肾性高血压大鼠降压和预防心室重塑的作用.方法 建立两肾一夹(2K1C)大鼠肾血管性高血压心肌肥厚模型术后4周随机分为4组(1)β 1反义寡核苷酸组;(2)反向寡核苷酸组;(3)2K1C对照组;(4)假手术组.8周后行血流动力学分析,应用病理学方法评价整体心肌肥厚和组织胶原的表达.免疫组化方法检测MMP-2、TIMP-2的表达情况.结果 与假手术组相比,两肾一夹组大鼠术后发生明显左心室肥厚和纤维化,心率(HR)、收缩压(SBP)、左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)﹑左室重量指数(LVWI)﹑胶原的含量及MMP-2、TIMP-2的表达显著高于健康的对照组,左室最大收缩和舒张速率(±dp/dtmax)均显著降低.β 1受体反义寡核苷酸能降低HR、SBP、LVSP、LVEDP、LVWI,而±dp/dtmax均显著升高;减少左室心肌中总体胶原中的合成及MMP-2、TIMP-2表达.结论 β 1受体反义寡核苷酸改善血流动力学和左室功能;有效地防止心肌肥厚及细胞外重塑,这一效应与其降低心肌中高表达的MMP-2有关.     

二甲双胍对2型糖尿病大鼠心肌损伤的保护作用

目的 观察2型糖尿病(T2DM)大鼠心肌细胞凋亡、心肌间质胶原堆积及二甲双胍(MET)的干预作用.方法 8周龄SD大鼠高热量饮食1月后,腹腔注射小剂量链脲佐菌素(STZ,30 mg/kg)制备模型,成模后分别于12、24 w,采用光镜、原位末端标记法、流式细胞术检测心肌细胞凋亡,采用Masson染色观察胶原堆积程度,并分别检测各组大鼠心肌组织基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、金属蛋白酶组织抑制物-1(TIMP-1) mRNA表达变化及MMP-2、MMP-9、TIMP-1蛋白水平的变化.结果 成模后12、24 w,T2DM组大鼠心肌凋亡细胞数明显增多,MET干预组大鼠的凋亡率降低.T2DM大鼠心肌间质胶原含量明显增加,MMP-2的表达明显减低,MMP-9、TIMP-1的表达均明显增加,但MMP-9/TIMP-1的比值下降.MET治疗组胶原含量明显减少,MMP-2表达明显上调,MMP-9和TIMP-1下调,但MMP-9/TIMP-1的比值增加.结论 T2DM大鼠心肌损伤表现为心肌细胞凋亡增加和间质纤维化,MMP-2、MMP-9及TIMP-1的调节失衡参与了T2DM心肌间质纤维化的发生与发展,MET可通过抑制糖尿病大鼠心肌细胞凋亡和心肌纤维化而减轻心肌损伤.     

补脏通络方对糖尿病大鼠肾组织Ⅳ型胶原、转化生长因子-β表达及基质金属蛋白酶-9/金属蛋白酶抑制剂-1平衡的影响

目的观察补脏通络方对糖尿病(DM)大鼠肾组织Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、转化生长因子(TGF)-β表达及基质金属蛋白酶(MMP)-9/金属蛋白酶抑制剂(TIMP)-1平衡的影响。方法大鼠以脂肪乳灌胃21 d后一次性尾静脉注射链脲佐菌素(STZ)30 mg/kg造模,后予补脏通络方治疗。于第8周末取左肾,测算肾重指数;SABC-FITC免疫组织化学荧光法检测肾组织Ⅳ-C、TGF-β表达;免疫印迹法分析肾组织MMP-9、TIMP-1蛋白含量。结果病理组较正常组肾重指数增加(P<0.01),各治疗组较病理组肾重指数降低(P<0.01)。病理组肾小球体积增大,系膜区扩大病变经治疗后均有不同程度改善。病理组较正常组,肾组织Ⅳ-C、TGF-β、TIMP-1表达增高(P<0.01),MMP-9表达和MMP-9/TIMP-1比值下降(P<0.01);各治疗组较病理组,肾组织Ⅳ-C、TGF-β、TIMP-1表达下降(P<0.01),MMP-9表达和MMP-9/TIMP-1比值上升(P<0.01);中、高剂量组降低TIMP-1表达,升高MMP-9/TIMP-1比值的作用优于低剂量组(P<0.01)。结论下调肾组织TGF-β表达,调节MMP-9/TIMP-1平衡,促进胶原降解,可能是补脏通络方保护DM肾脏作用的机制之一。     

替米沙坦对压力超负荷左心室肥厚大鼠心肌Ⅰ型胶原代谢的影响

目的:探讨压力超负荷左心室肥厚大鼠Ⅰ型胶原代谢特点及替米沙坦的干预效果。方法:24只雄性SpargueDawley大鼠随机分为假手术组(n=8)、左心室肥厚组(n=8)和替米沙坦组(n=8)。行腹主动脉缩窄术建立高血压左心室肥厚大鼠模型。各组干预4周后处死大鼠,称其体质量及左心室质量,计算左心室质量指数(LVMI)。将左心室心肌行Masson染剂染色,观察并测量其胶原容积分数(CVF)。用ELISA法检测3组大鼠血清Ⅰ型前胶原羧基端肽(PICP)及Ⅰ型胶原羧基端交联肽(ICTP)的浓度,并计算PICP/ICTP的比值,直线相关分析PICP及PICP/ICTP比值与CVF的相关性。结果:与假手术组相比,左心室肥厚组左心室质量、LVMI、CVF、血清PICP及PICP/ICTP的比值均显著升高(均P0.05);与左心室肥厚组相比,替米沙坦组左心室质量、LVMI、CVF、血清PICP、PICP/ICTP的比值均显著降低(均P0.05)。3组间的ICTP相比较,差异无统计学意义;PICP及PICP/ICTP比值均与CVF呈正相关(r值分别为0.830、0.842,均P0.01)。结论:压力超负荷左心室肥厚大鼠Ⅰ型胶原合成增加、降解相对不足,合成与降解的不平衡是造成其左心室心肌间质纤维化的原因之一。替米沙坦可以抑制Ⅰ型胶原的合成,纠正其合成与降解不平衡,从而有效地抑制及逆转心肌间质纤维化。     

替米沙坦对压力超负荷左心室肥厚大鼠心肌I型胶原代谢的影响

目的：探讨压力超负荷左心室肥厚大鼠I型胶原代谢特点及替米沙坦的干预效果。方法：24只雄性Spargue—Dawley大鼠随机分为假手术组（n=8）、左心室肥厚组（n=8）和替米沙坦组（n=8）。行腹主动脉缩窄术建立高血压左心室肥厚大鼠模型。各组干预4周后处死大鼠,称其体质量及左心室质量,计算左心室质量指数（LVMI）。将左心室心肌行Masson染剂染色,观察并测量其胶原容积分数（CVr）。用ELISA法检测3组大鼠血清I型前胶原羧基端肽（PICP）及I型胶原羧基端交联肽（ICTP）的浓度,并计算PICP／ICTP的比值,直线相关分析PICP及PICP／IC—TP比值与CVF的相关性。结果：与假手术组相比,左心室肥厚组左心室质量、LVMI、CVF、血清PICP及PICP／ICTP的比值均显著升高（均P〈0．05）;与左心室肥厚组相比,替米沙坦组左心室质量、LVMI、CVF、血清PICP、PICP／ICTP的比值均显著降低（均P〈0．05）。3组问的ICTP相比较,差异无统计学意义;PICP及PICP／ICTP比值均与CVF呈正相关（r值分别为0．830、0．842,均P〈0．01）。结论：压力超负荷左心室肥厚大鼠I型胶原合成增加、降解相对不足,合成与降解的不平衡是造成其左心室心肌间质纤维化的原因之一。替米沙坦可以抑制I型胶原的合成,纠正其合成与降解不平衡,从而有效地抑制及逆转心肌间质纤维化。     

Long-term MMP inhibition by doxycycline exerts divergent effect on ventricular extracellular matrix deposition and systolic performance in stroke-prone spontaneously hypertensive rats

Pharmacologic inhibition of matrix metalloproteinases (MMP) by doxycycline is of therapeutic potential for a number of cardiovascular diseases characterized by excessive activation of MMP. So far, long-term administration of doxycycline in the treatment of hypertensive ventricular remodeling has not been systemically investigated. Seven-week-old stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHRSP) were fed with doxycycline (30 mgKg(-1) daily) for 26 weeks, when the mortality rate of the control group reached 50%. Stroke incidence was recognized by daily monitoring of stroke symptoms. Left ventricular (LV) performance was measured by in-vivo pressure-volume loop analysis and ex-vivo passive pressure-volume relationship at the time of sacrifice. Collagen deposition, gelatinases activity, protein abundance of gelatinases, and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMP) -1, -2, and related mRNA levels in the heart were determined. MMP-9 expression was not detected in all groups. Excessive activation of MMP-2 in the heart could be partially suppressed by doxycycline. Left ventricular systolic function and ventricular size was partially ameliorated by doxycycline; however, elevated collagen deposition co-existed in the heart. Moreover, doxycycline could downregulate MMP-2 and TIMP-1 expression both at mRNA and protein levels, and TIMP-2 represented opposite expression pattern. These results demonstrate that long-term administration of doxycycline during the development of hypertension has no impact on stroke death, and could partially preserve LV systolic performance and restrain LV chamber dilation, but leads to increased LV extracellular matrix accumulation. Interrupted cardiac MMP-2/TIMP-2 balance by doxycycline may play a role in this process.     

解除大鼠腹主动脉缩窄逆转左心室肥厚的形态学观察

目的通过解除大鼠腹主动脉缩窄逆转左心室肥厚,并比较逆转后大鼠心脏和左心室肥厚心脏及正常大鼠心脏的形态学、胶原容积分数和凋亡指数的差别。方法雄性SD大鼠75只,随机分为正常组(n=15)、缩窄组(n=30)和解除缩窄组(n=30)。缩窄组和解除缩窄组行第1次手术通过缩窄腹主动脉方法建立左心室肥厚模型。术后第5周确认动物模型成功后,解除缩窄组大鼠行第2次手术解除腹主动脉狭窄。采用心脏超声、常规病理和定量病理等多种技术方法,对各组大鼠在第1次手术(腹主动脉缩窄)后第5周、第2次手术(解除缩窄)后第4周行形态学观察及形态学定量分析。结果腹主动脉缩窄后第5周,大鼠室间隔舒张期末厚度、左心室后壁舒张期末厚度显著增厚;心脏质量指数、左心室质量指数、心肌胶原容积分数、心肌凋亡指数显著增加;解除缩窄后的第4周,解除缩窄组大鼠上述指标显著下降,但仍高于正常组。结论通过解除大鼠腹主动脉缩窄可以部分逆转左心室肥厚,大鼠心脏形态、心肌胶原容积分数、凋亡指数有明显改善,但与正常大鼠仍有差异。     

肾动脉射频消融对远期高血压及心脏重构的影响

目的 观察肾动脉射频消融（renal sympathetic denervation,RSD）对远期高血压以及心脏重构的影响。方法 采用腹主动脉缩窄建立压力负荷性高血压兔模型,建模2个月进行RSD,术后2个月测定血压、左室质量指数（LVMI）、心肌胶原容积分数,以及血浆中去甲肾上腺素(NE)、精氨酸血管加压素(AVP)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(Ald)的变化。结果 RSD 2个月后,高血压+射频组的血压低于高血压组（P<0.05）。与假手术组比较,高血压组左室后壁厚度（LVPWT）、室间隔厚度（IVST）、LVMI明显增加（P<0.05）,与高血压组比较,高血压+射频组上述数值明显下降（P<0.05）。心肌胶原容积分数（CVF）在高血压组是升高的,经消融后也得以降低（P<0.05）。高血压组NE、AngⅡ、Ald和AVP较假手术组明显升高（P<0.05）,RSD后NE、AVP较高血压组明显下降（P<0.05）,但Ald、AngⅡ无显著差异。结论 RSD可以降低压力负荷导致的血压升高,降低了心脏的肥厚程度和心肌纤维化。     

基质金属蛋白酶及抑制剂在心肌梗死后心室重构中的作用

目的　研究大鼠心肌梗死后外源性基质金属蛋白酶抑制剂 (多西环素 ,Doxycycline)在心室重构中的作用。方法　 70只SD大鼠随机分为对照组 (10只 )、手术对照组 (9只 )、心肌梗死后 1天组 (10只 )、心肌梗死后 1周组 (10只 )、心肌梗死后 2周组 (8只 )、心肌梗死后 4周组 (7只 )、治疗 2周组 (8只 )和治疗 4周组 (8只 ) ,采用免疫组织化学、酶谱法、免疫印迹 (WesternBlotting)、逆转录 聚合酶链反应 (RT PCR)和AcusonSequoia 5 12超声心动图仪分别测定胶原含量 ,Ⅰ Ⅲ胶原比例、基质金属蛋白酶 2 ,9(MMP 2 ,9)蛋白和mRNA的变化规律及心功能。结果　多西环素治疗后 ,胶原含量明显减少 ,Ⅰ Ⅲ胶原比例下降得以改善 (P <0 .0 5 ) ,MMP 2 ,9蛋白和mRNA在心肌梗死后活性减少 ,基质金属蛋白酶组织抑制剂 1蛋白含量和mRNA转录无明显变化 ,治疗组心功能在术后 4周得以改善。结论　多西环素治疗后MMP 2 ,9的mRNA转录减少 ,MMP 2 ,9活性降低 ,胶原含量减少 ,Ⅰ Ⅲ胶原比例恢复 ,这些影响可能是其改善心肌梗死后心室重构的机制之一。     

阿托伐他汀对心肌肥厚大鼠细胞外基质重塑的抑制作用

目的探讨阿托伐他汀对去甲肾上腺素诱导的心肌肥厚大鼠细胞外基质重塑的影响及其可能的机制.方法雄性SD大鼠随机分为三组(1)对照组,(2)去甲肾上腺素组[1.06 mg/(kg·d)×15 d],(3) 去甲肾上腺素+阿托伐他汀组[50 mg/(kg·d)×15 d].去甲肾上腺素ip,2次/d,15 d,建立心肌肥厚模型.应用超声心动图及病理学方法评价整体心肌肥厚及组织胶原表达.用逆转录-聚合酶链反应法(RT-PCR)及免疫组化检测细胞外基质调节因子-基质金属蛋白酶(MMP-9)及其生理性抑制剂(TIMP-1)和转化生长因子β1(TGF-β1)mRNA和蛋白表达.结果去甲肾上腺素组大鼠发生左心室肥厚及纤维化,胶原含量及MMP-9、TIMP-1和TGF-β-1蛋白、mRNA表达显著高于健康对照组(P<0.01).阿托伐他汀能减少心肌中总体胶原及Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成及MMP-9、TGF-β-1表达(P<0.01).结论 MMP-9、TIMP-1和TGF-β-1与心肌肥厚大鼠的细胞外基质重塑有关.阿托伐他汀能有效防治心肌纤维化及细胞外基质重塑,这一效应与其降低心肌中高表达的MMP-9和TGF-β-1有关.     

Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor metalloproteinase-1 levels in essential hypertension. Relationship to left ventricular mass and anti-hypertensive therapy

To test the hypothesis that the activity of enzymes degrading the extracellular matrix in hypertensive patients are abnormal, and that the treatment of hypertension will normalise these abnormalities, we measured the serum levels of metalloproteinase MMP-9, and its inhibitor, tissue metalloproteinase inhibitor (TIMP-1). Thirty-two patients with untreated hypertension (BP 168/96) had significantly lower levels of both MMP-9 and TIMP-1 when compared to 24 matched normotensive controls (BP 123/80) (P<0.001). There was no significant correlation between MMP-9 and TIMP-1 levels (P>0.2). In the patients, there were no significant correlations observed between left ventricular mass, Doppler V(E)/V(A) ratio (an index of diastolic function), blood pressure, left ventricular mass index and either MMP-9 or TIMP-1 levels (all P=NS). Levels of MMP-9 and TIMP-1 were not significantly altered after 2 months of antihypertensive treatment of 29 patients despite mean blood pressure falling from 170/96 to 143/85 mmHg (P<0.001). Correspondingly, there were also no significant alterations in indices of diastolic function and left ventricular mass. Our study suggests that the proteolytic activities of MMP-9 and TIMP-l are depressed in hypertensive patients and were not significantly affected by short-term antihypertensive treatment. The relationship between collagen metabolism in hypertensive subjects, especially in those with cardiac hypertrophy, and the effects of treatment needs to be further explored in larger trials over a longer period of time.     

Matrix metalloproteinases: significance in remodeling of the myocardium in valvular heart disease

AIM: To assess concentration of metalloproteinase (MMP) -9 and its inhibitor in blood serum of patients with defects of left cardiac chambers, associated with pressure or volume overload. RESULTS: Elevation of MMP-9/TIMP-1 ratio at the account of MMP-9 was characteristic for patients with volume overload while elevation of blood serum level of TIMP-1 was characteristic for patients with pressure overload. MMP-9/TIMP-1 coefficient was directly related to left ventricular myocardial mass index and negatively related to myocardial contractile capacity. In patients with aortic stenosis elevation of TIMP-1 content was associated with lowering of global left ventricular contractility. Concentration of MMP-9 in blood serum and MMP-9/TIMP-1 ratio depended on etiology of valvular heart disease. Values of the given parameters were maximal in patients with mesenchymal dysplasia and sclerodegenerative calcinosis of the aortic valve. CONCLUSION: Serum levels of MMP-9 and TIMP-1, as well as MMP-9/TIMP-1 ratio reflect type and severity of hypertrophy of the myocardium and can be looked upon as markers of myocardial remodeling.