肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_(a,b))合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_(a-f))。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_(a,b))和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅨ.2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸及2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基苯丙氨酸的合成

本文报道在间位溶肉瘤素氮芥基的对位引入一个甲基,合成了2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸(Ⅳ,AT-1420),希望甲基的引入,通过其推电子效应,增加氮芥基中氯原子的活泼性,从而增加抗癌效力。药理试验结果表明,化合物Ⅳ对艾氏癌实体型有明显的抑制作用。从合成化合物Ⅳ的中间体(Ⅶ)出发,为抗癌新药消瘤芥(AT-1258,Ⅴ)提供了一条有用的工艺生产路线。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅨ.与双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸有关化合物的研究 (二)2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基-苯丙氨酸的合成

在邻双(β-氯乙基)氨甲基苯丙氨酸(I,AT-581)苯环的5-位上引进一个硝基,合成了化合物IV.作者希望能通过硝基的拉电子作用降低氮芥基上氯原子的活泼性,从而减低AT-581的毒性并增加其抗癌活性.在同样的设想下,作者又在邻甲基苄基氮芥(V)苯环的4-位上引入一个硝基,合成了化合物VI.组织培养结果表明化合物IV和VI对HeLa细胞具有抑制作用.     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ₂),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_a-c对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

肿瘤化学治疗的研究Ⅳ. β-(5-取代-2-噻吩基)丙氨酸及其衍生物的合成

1.研究了5-取代-2-噻吩甲醛与甘氨酸在各种不同条件下的缩合反应,证明了5-硝基-2-噻吩甲醛可直接与甘氨酸乙酯在中性溶液中缩合,经水解后获得丝氨酸衍生物,层析纯的丝氨酸可用多次结晶获得.2.研究了2-苯基-4-(5′-取代-2′-噻吩亚甲基)-5-间氧氮环戊酮的水解,醇解,还原及硫醇加成反应证明前者性质与一般不饱和间氧氮环戊酮无大区别,惟各种还原反应的应用受到限制.3.合成了β-(5-取代-2-噻吩基)-β-氨基丙烯酸丝氨酸及半胱氨酸的衍生物,并测得了这些外消旋氨基酸在多种溶剂系统中的R_f 值.     

β,β-双-(对取代氨基苯氧基)-二乙醚类衍生物的合成

本文改变了α,ω-双(对氨基苯氧基)烷类及α-(对氨基苯氧基)-ω-(苯氧基)-烷类等两类对血吸虫病有效的衍生物的化学结构,合成了乙醚类衍生物十种,以期获得对日本血吸虫病有更好实验疗效的药物:(Ⅰ)R,R′=-NH₂ (Ⅳ)(Ⅱ)R,R′=-NHCH₃(Ⅲ)R,R′=-N(CH₃)₂     

抗肿瘤药物的研究——ⅩⅧ.5-[双-(2-氯乙基)-氨基]-吲■-2羧酸(AT-346)的抗肿瘤作用及毒性

作者发現两个吲(口朶)氮芥化合物AT-267和AT-346均有明显的抗肿瘤作用,其中尤以AT-346的疗效較佳,因此进行了它的疗效与毒性研究并与溶肉瘤素进行了比較。主要結果如下:(1)AT-267,AT-346和溶肉瘤素分别口服1/6的急性LD₅₀剂量对小鼠肉瘤180,棱形細胞肉瘤,网织細胞肉瘤,AK肉瘤,Ehrlich癌实体型和乳腺癌均有显著的抑制作用。前两个药对小鼠黑色素瘤,脑瘤22和大鼠Jensen肉瘤也均有一定的抑制作用。(2)AT-267,AT-346和溶肉瘤素口服对小白鼠的急性LD₅₀分别为120,16和33毫克/公斤,亚急性LD₅₀分别为33,6.8,10毫克/公斤。AT-267和AT-346对肉瘤180的治疗指数(MTD/MED)分别为6.7和13.4。它們对大白鼠的亚急性LD₅₀分别为21和7毫克/公斤。(3)給狗每天口服AT-346 0.9和2.7毫克/公斤,共10天,可見造血系統的抑制及食量的降低,組織学检查除发現腸粘膜下出血及肝脏輕度的脂肪性变外,未見有其他的异常。給0.3毫克/公斤組,除白血球略有降低外,也未見有其他的异常发現。猴2只在10天内分别用AT-346总量56和122毫克,均見造血器官的輕度抑制,用总量5毫克的另1只猴則未見明显的异常改变。     

抗肿瘤药物的研究——Ⅶ.对-双(2-氯乙基)氨基β-苯丙氨酸对动物肿瘤的疗效及其毒性

p-bis(2-chloroethyl)amino-β-phenylalanine(Ho-14) at the daily dosage of 10 mg/kg produced marked inhibitory action on spindle cell sarcoma, AK sarcoma,lymphatic leukemia,Ehrlich ascites carcinoma,mammary carcinoma in mice, and Walker carcinoma and Jensen sarcoma in rats. The acute and subacute LD₅₀(7 injections)levels after intraperitoneal injections of Ho-14 in mice were found to be 50.5 and 22.6 mg/kg respectively. Ho-14 was injected intravenously in rabbits for 15 days.At the dosage of 1 mg/kg it had no significant influence on the blood cell counts,hemoglobin content and urinalysis.When the dosage was raised to 5 mg/kg,the white cell counts decreased significantly and gradually re- covered 3 wceks after cessation of the drug.Under the influence of 10 mg/kg the leukocyte counts were also decreased and most of the rabbits died after 6—9 injections. Ho-14 was administered intragastrically at the dosages of 5 and 10 mg/kg every four days and the total doses attained 450 and 1260 mg,no remarkable change in the blood picture,EKG, blood pressure,urine and feces examinations was observed.     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅩⅩⅦ.β-(5-硝基-4-溴-2-呋喃)-及β-(4,5-二溴-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类的合成

本文报道β-(4,5-二溴-2-呋喃)-及β-(5-硝基-4-溴-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类衍生物26个的合成。动物筛选结果表明;化合物Ⅲ₆,Ⅲ₈和Ⅲ₁₃对感染日本血吸虫小白鼠有明显的治疗作用。化合物Ⅱ₆有较明显的预防作用。     

血吸虫病化学治疗的研究——Ⅳ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺类及其α,β-二溴取代衍生物的合成

本文报道38个β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺及其α,β-二溴取代衍生物的合成。这类化合物的制备是以相应的β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类化合物(Ⅰ)进行催化氢化或与溴加成而得。经动物筛选发现β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类的丙烯双键以氢饱和以后生成丙酰胺类化合物(Ⅱ),对感染日本血吸虫病的小白鼠完全失去治疗或预防作用。而以溴饱和双键的α,β-二溴化合物(Ⅲ)则仍然有较显著的杀虫作用。其中尤以β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰异丙胺(Ⅲ₁₁)和β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰甘氨酸乙酯(Ⅲ₂₄)最为显著,后者曾试用于临床,证明有一定疗效。     

血吸虫病化学治疗的研究 Ⅱ.α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物的合成

本文报导α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物85个的合成。这类化合物系分别以糠醛或硝基糠醛与相应的羧酸钾盐经Perkin反应缩合后,按一般方法制成酰胺及酯;或以相应的硝基呋喃丙烯酰胺经溴化;或通过氮内酯中间体经水解、醇解和氨解而制备。经动物篩选后发现有13个化合物对感染日本血吸虫小白鼠有作用,其中α—甲基—β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰正丁胺(I₆,F-30058),α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰乙醇胺(I₁₀,F-30141)及α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰-2′-羟基丙胺(I₁₁,F-30111)三个具有较好抑制作用。     

肿瘤化学治疗的研究 Ⅴ.某些具有双(2-氯乙基)氨基的苯丙氨酸的合成

本文报导了溶肉瘤素的三种异构体,卽β-[间双(2-氯乙基)氢基苯基]-α-氨基丙酸(Ⅰ_b)、β-[对双(2-氯乙基)氨基苯基]-β-氨基丙酸(Ⅱ_α)及β-[间双(2-氯乙基)氨基苯基]-β-氨基丙酸(Ⅱ_b)的合成和它们的抗肿瘤作用,并对它们的化学结构与生理作用的关系进行了讨论。上述化合物对多种动物实验肿瘤的生长皆具显著的、不同程度的抑制作用。化合物Ⅱ_a(编号合14)已在临床研究中。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅨ.2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸及2-双(β-氯乙基)氨甲基-5-硝基苯丙氨酸的合成

本文报道在间位溶肉瘤素氮芥基的对位引入一个甲基,合成了2-甲基-5-双(β-氯乙基)氨基苯丙氨酸(Ⅳ,AT-1420),希望甲基的引入,通过其推电子效应,增加氮芥基中氯原子的活泼性,从而增加抗癌效力。药理试验结果表明,化合物Ⅳ对艾氏癌实体型有明显的抑制作用。 从合成化合物Ⅳ的中间体(Ⅶ)出发,为抗癌新药消瘤芥(AT-1258,Ⅴ)提供了一条有用的工艺生产路线。     

关于血吸虫病化学治疗的研究Ⅰ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类衍生物的合成

本文报导合成了硝基呋喃丙烯酰胺及其酯类衍生物107个.这类化合物的合成是从糠醛經Perkin反应制备β-呋喃丙烯酸,然后硝化成β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酸,再經酰氯与相应的胺类或氨基酸等縮合为酰胺。酯类则直接用酸与相应的醇酯化而得.經动物篩选后发現其中有33个化合物对感染日本血吸虫病小白鼠有显著作用.尤以β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰异丙胺(I₄,F-30066)及β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰甘氨酸乙酯(Ⅵ₁₇,F-30069)具有强烈杀虫效力,均已試用于临床,証明有一定疗效。     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅩⅣ.与对-双(2-氯乙基)氨基-ω-溴代苯乙酮-六甲撑四胺复合物(AT-584)有关的研究——Ⅲ.对-[双(2-氯乙基)氨甲基]-ω-溴代苯乙酮-六甲撑四胺复合物的合成

In a previous paper of this series we reported that the hexamethylenetetramine salt of p-bis-(2-chloroethyl)-amino-ω-bromoacetophenone (Ⅰ, AT-584) had pronounced inhibitory action with long-acting efficacy on the growth of several experimental tumoturs, and that the antiturnout property was due to the mustard group-and the long-acting efficacy was probably related to the quarternary structure. Since nitrogen mustards of aliphatic type usually possess more effective action than those of aromatic ones, the hexamethylenetetramine salt of p-[bis-(2-chloroethyl)-aminomethyl]-ω-bromoacetophenone (Ⅱ) was synthesized.The starting material for the synthesis of compound Ⅱ was p-[bis-(2-chloroethyl) aminomethyl]-benzoic acid hydrochloride (Ⅷ), which was prepared from ethyl p-toluate or p-tolunitrile via bromination with NBS, condensation with diethanolamine, Chlorination with thionyl chloride and hydrolysis with hydrochloric acid successively. Gompound Ⅷ was chlorinated by thionyl chloride in dry benzene to give its acid chloride (Ⅸ), which without being isolated, was treated with diazomethane to yield the corresponding diazoketone(Ⅹ). The latter, without being isolated in pure state was decomposed in dioxane by hydrobromic acid to give p-[bis (2-chloroethyl) aminomethyl]-ω-bromoacetophenone (Ⅺ). Finally, the desired product (Ⅱ) was obtained by treating Ⅺ with hexamethylenetetramine in chloroform.Preliminary pharmacological tests showed that compound Ⅱ did not possess significant inhibitory action against sarcoma 180 in mice.     

β-(3-吲唑基)-乙胺衍生物的合成及其抗放活性

为了寻找有效的辐射防护药,本文报告了有效防护剂5-甲氧基色胺的吲唑类似物及有关衍生物的合成。经药理试验证明5-甲氧基吲唑乙胺及5-羟吲唑乙胺具有明显的抗放活性。     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_2),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_(a-c)对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

强效镇痛剂研究——Ⅴ.N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)酯类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了一系列N-[1-(β-酰氧基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺类衍生物及其化学结构与镇痛强度之间的关系,并测定了几个代表化合物的镇痛作用时间及与阿片受体亲和力。实验结果表明,7302的β-羟基酯化后,均能维持一定的镇痛强度,其镇痛作用时间与母体化合物7302相近。从受体结合试验来看,酯化后与受体亲和的能力显著下降。