高血压心肌纤维化TGF-β/Smads信号通路作用机制研究进展

近年来,高血压发病仍呈增长态势,根据《2019高血压防治指南》报道目前全中国高血压患者人数至少达到2亿,是引起全球心脏疾病患病率和死亡率升高的主要原因之一.若心脏长期处于超压力负荷的环境中会导致左室心肌细胞过度增殖,胶原比例失衡且排列紊乱引发心肌纤维化,具有不可逆性,进一步发展会导致心力衰竭,造成患者生活质量下降[1]...     

TRPC6通过AKT/GSK-3β和ERK信号通路抑制心肌纤维化的形成

目的 探讨瞬时受体电位通道6 (transient receptor potential canonical 6,TRPC6)介导的蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)和胞外信号调节激酶(extracellul...     

动员的骨髓干细胞保护大鼠缺血心肌机制的研究

【目的】探讨干细胞动员剂动员的骨髓干细胞的心肌细胞分化潜能及对缺血心肌的影响。【方法】用异丙肾上腺素制作大鼠心肌坏死模型，联用粒细胞集落刺激因子(G—CSF)和辛伐他汀动员大鼠自体骨髓干细胞释放和迁移至心肌坏死灶，于用异丙肾上腺素后24h、4周杀死大鼠，取出心脏，通过免疫组化、HE染色和VG染色方法观察大鼠心肌坏死灶的CD34^ 细胞的浸润及心肌血管再生、心肌纤维化的情况。【结果】使用异丙肾上腺素后24h，动员组大鼠心肌坏死区可见CD34^ 细胞浸润，并有CD34阳性的新生心肌细胞生长，4周后瘢痕组织少，心肌纤维化程度轻，缺血心肌基本结构得到保护。【结论】急性心肌缺血坏死发生后，联用粒细胞集落刺激因子(G—CSF)和辛伐他汀能迅速动员自体骨髓干细胞向心肌坏死灶内迁移、存活和向心肌细胞、血管内皮细胞等分化；并能抑制缺血心肌纤维化和保护缺血心肌基本结构。     

牛磺酸对异丙肾上腺素引起大鼠心肌纤维化的保护作用

目的 研究牛磺酸(Taurine,Tau)对异丙肾上腺素(isoproterenol,Iso)引起大鼠心肌纤维化的保护作用及其机制.方法 用Iso 5 mg/(kg·d)背部皮下注射,连续7天,建立大鼠心肌纤维化模型.造模第2天起给大鼠腹腔注射Tau 80、160和320 mg/(kg·d) ,连续用药14 d,测量大鼠心脏重量指数(heart weight/body weight, HW/BW)和左心室重量指数(left ventricular weight/body weight, LVW/BW);分光光度法检测左心室心肌组织中羟脯氨酸(hydroxyproline, Hyp)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性;自动生化仪检测血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH) 、肌酸激酶(creatine kinase, CK)含量.结果 与对照组比较,Iso模型组大鼠心重指数和左心室重量指数明显增大,左心室心肌组织中Hyp含量增高,MDA含量增高,SOD水平下降,血清中LDH和CK含量增加;给Tau 80、160 和320 mg/(kg·d)均能降低心重指数和左心室重量指数,提高心肌组织中的SOD含量,增强SOD活力,抑制MDA产生,降低Hyp含量,抑制胶原的产生,降低血清中LDH和CK的含量.结论 Tau对Iso引起大鼠心肌纤维化具有一定的改善作用,该作用与抑制胶原的形成、抗脂质过氧化、清除氧自由基及减少心肌酶的漏出有关.     

TGF-β1和CTGF与慢性心力衰竭心肌纤维化的关系

慢性心力衰竭为各种心脏疾病的终末期表现,是导致心脏病患者死亡的重要原因。近年来,尽管一些重要的心血管病发病率和死亡率有所下降,但由于人口老龄化、冠心病治疗水平的提高延长了病人存活时间,心力衰竭的发病率在上升,尤其是在65岁以上的老年人群中。心力衰竭是促使老年病人住院的常见病之一。     

TGF-β1、CTGF对慢性心衰心肌纤维化进展的临床意义

目的 探讨TGF-β 1、结缔组织生长因子(connectivetissue growthfactor,CTGF)对慢性心衰心肌纤维化进展的临床意义.方法 选择慢性心衰患者108例,根据NYHA心功能分级标准进行分级后分别检测TGF-β 1、CTGF、ALD、PI NP、PⅢNP.结果 Ⅲ级患者TGF-β1、CTGF、ALD水平较Ⅱ级患者均出现显著升高,差异有统计学意义(P＜0.05),Ⅳ级患者较Ⅱ、Ⅲ级患者TGF-β1、CTGF均出现显著性升高,差异有统计学意义(P＜0.05),ALD较Ⅲ级患者出现显著升高,差异有统计学意义(P＜0.05).Ⅲ级患者PI NP、PⅢNP及PI NP/PⅢNP较Ⅱ级患者均出现显著性变化,差异有统计学意义(P＜0.05),Ⅳ级患者PI NP、PⅢNP及PI NP/PⅢNP较较Ⅱ、Ⅲ级患者均出现显著升高,差异有统计学意义(P＜0.05).TGF-p1与PI NP、PI NP/PⅢNP正相关(P＜0.05),CTGF与PI NP、PⅢNP、PI NP/PⅢNP正相关(P＜0.05).结论 TGF-β1、CTGF与心肌纤维化指标密切相关,对其水平检测有助于明确慢性心衰的进展.     

莱菔硫烷抑制转化生长因子β1诱导的大鼠心肌纤维化的机制

目的：探讨莱菔硫烷（sulforaphane,SFN）对转化生长因子β1 (TGF-β1)诱导的大鼠心肌纤维化的影响及其机制。方法：用TGF-β1处理大鼠心肌成纤维细胞构建心肌纤维化模型;用SFN (5、10、20μg/ml)处理TGF-β1诱导的成纤维细胞;采用CCK8、Transwell法检测细胞的活性、迁移,采用Western blot法检测细胞中基质金属蛋白酶9 (MMP-9)、α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA）、Ⅰ型胶原蛋白（ColⅠ）、ColⅢ、TGF-β1、p-Smad3、p-Smad2、Smad2/3的蛋白表达;采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测细胞上清液中活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）的含量。结果：与对照组比较,TGF-β1组细胞增殖和迁移能力均显著升高（P<0.05）,并且MMP-9、α-SMA、ColⅠ、ColⅢ、TGF-β1、Smad2/3的蛋白表达均显著升高（P<0.05）,p-Smad3、p-Smad2的蛋白表达显著降低（P<0.05）,ROS...     

氧化樟脑注射液对大鼠心肌纤维化的改善作用

目的: 探讨氧化樟脑注射液对异丙肾上腺素(Iso)所致大鼠心肌纤维化的作用,阐明其抗心肌纤维化的作用机制,为其临床应用奠定基础。方法: 60只SD大鼠随机分为对照组、Iso模型组、维生素C组和不同剂量氧化樟脑注射液组;采用2 mg·kg^-1·d^-1Iso皮下注射制备大鼠心肌纤维化模型,连续14d,不同剂量氧化樟脑注射液组和维生素C组大鼠同时腹腔注射氧化樟脑注射液 (0.8、1.6和3.2 mg·kg^-1·d^-1)和维生素C(80 mg·kg^-1·d^-1),连续28 d。实验结束后采用BL-420 E⁺生物机能实验系统检测各组大鼠心电图和心功能,测定心脏质量指数(HMI)和左心室质量指数(LVMI);紫外分光法检测心肌组织中丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活性;酶标仪检测心肌组织中乳酸脱氢酶(LDH)活性和一氧化氮(NO)含量;ELISA法检测心肌组织中Ⅰ型胶原(ColⅠ)和Ⅲ型胶原(Col Ⅲ)含量;HE染色观察心肌组织病理学。结果: 与对照组比较,Iso模型组大鼠心率增快、左室收缩压(LVSP)降低、左室内压最大上升速率(LVdp/dt_max)降低(P<0.05或P<0.01);HMI和LVMI升高,但差异无统计学意义(P>0.05);左心室心肌组织中MDA含量和LDH活性增高, NO含量降低,SOD和iNOS活性降低,ColⅠ和Col Ⅲ含量增高(P<0.05或P<0.01)。与Iso模型组比较,不同剂量氧化樟脑注射液组大鼠HMI和LVMI降低,且呈剂量依赖性,但差异无统计学意义(P>0.05);不同剂量氧化樟脑注射液组大鼠心肌组织匀浆中LDH活性、MDA含量降低,NO含量增加(P<0.05或P<0.01),ColⅠ和Col Ⅲ含量降低(P<0.05或P<0.01),iNOS和SOD活性升高(P<0.05或P<0.01)。结论: 氧化樟脑注射液可抑制Iso所致的大鼠心肌纤维化,其机制可能与抗氧化、提高NO水平进而抑制胶原的合成有关。     

转化生长因子β1与心肌纤维化的研究进展

转化生长因子是迄今为止已知的最为有效且功能较多的多肽类物质之一。它有多个亚型,其中转化生长因子β1（TGF-β1）作为心血管系统是最重要的异构体,参与了对基质金属蛋白酶系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及炎症和免疫系统的调节,促进心肌纤维化。而心肌纤维化是多种心脏病的共同病理基础,现就 TGF-β1与心肌纤维化的关系进行综述。     

TGF-β_1/Smads信号通路与糖尿病心肌纤维化

转化生长因子β1(TGF-β1)是细胞外基质最重要的调节因子,也是目前已知的与组织纤维化关系最密切的细胞因子,它通过Smad信号途径、蛋白激酶C途径、分裂原活化蛋白激酶途径发挥生物学作用。近年研究发现,TGF-β1/Smads信号通路与心肌纤维化的发生和发展密切相关,深入研究有助于为糖尿病心肌病的治疗提供新的思路。现就TGF-β1/Smads信号转导通路与糖尿病心肌纤维化的关系进行综述。     

TGF-β1/Smads信号通路在SIRT1抗心肌纤维化中的作用及机制研究

目的 观察沉默信息调节因子1(sirtuin 1,SIRT1)对压力超负荷致大鼠心肌纤维化及血管紧张素Ⅱ(angiotensin, AngⅡ)诱导的大鼠心脏成纤维细胞增殖的影响,并探讨其分子机制。方法 在体实验通过不完全结扎大鼠腹主动脉,使压力负荷增加诱导心肌纤维化,给予SIRT1激活剂后,左室心肌组织行Masson染色,观察心肌间质纤维化并计算胶原容积分数,免疫组化染色检测心肌组织TGF-β1/Smads蛋白表达。提取新生大鼠心脏成纤维细胞,给予AngⅡ或AngⅡ加SIRT1激活剂后,采用MTT法检测细胞增殖,qRT-PCR和Western blot法检测心肌组织及成纤维细胞Ⅰ型、Ⅲ型胶原(collagenⅠ/Ⅲ,Col1α1/3α1)、SIRT1及TGF-β1/Smads mRNA及蛋白的表达。结果 与假手术组相比,压力超负荷模型组大鼠心肌间质出现显著的纤维化,心肌胶原容积分数增加,Col1α1/3α1、TGF-β1/Smads表达明显增多,SIRT1表达减少;给予SIRT1激活剂SRT1720干预后可改善压力超负荷诱导的心肌间质纤维化,下调Col1α1/3α1、TGF-β1/Sm...     

芪苈强心胶囊对心肌梗死大鼠心肌纤维化及TGF-β1／Smad3信号通路的影响

目的探讨芪苈强心胶囊对心肌梗死后大鼠心肌纤维化的影响及其作用机制。方法 SD雄性大鼠结扎冠脉左前降支,建立急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction,AMI)模型,4周后根据心脏超声结果随机分为模型组和芪苈强心组,另设假手术组,分别给予1 g/(kg·d)芪苈强心及等体积蒸馏水灌胃。4周后超声心动图检测大鼠心脏功能,取梗死周围心肌组织采用HE及Masson染色观察心肌病理形态改变,免疫组织化学方法检测心肌α-SMA表达,Western blotting方法检测心肌α-SMA、胶原Ⅰ(collagenⅠ)、转化生长因子-β_1(TGF-β_1)及p-Smad3蛋白表达。结果与假手术组比较,模型组左心室短轴缩短分数(FS)和射血分数(EF)明显降低(P0.05),左心室收缩末期内径(LVIDs)和收缩末期容量(ESV)显著升高(P0.05),心肌纤维化明显(P0.05),α-SMA、collagenⅠ、TGF-β_1和p-Smad3等表达增加(P0.05)。与模型组比较,芪苈强心组EF和FS明显升高(P0.05),LVIDs和ESV明显降低(P0.05),心肌纤维化程度减轻(P0.05),α-SMA、collagenⅠ、TGF-β_1和p-Smad3等表达明显降低(P0.05)。结论芪苈强心胶囊能够降低心肌梗死大鼠心肌纤维化程度,改善心脏功能,其作用机制可能与调控TGF-β_1/Smad3信号通路相关蛋白有关。     

鸢尾黄素对大鼠心肌纤维化的作用及其机制

目的：探讨鸢尾黄素对大鼠心肌纤维化（MF）的作用并阐明其作用机制,为临床用药提供参考。方法：60只Wistar大鼠随机分为正常对照组、模型组、阳性药（卡托普利）对照组和低、中、高剂量鸢尾黄素组,每组10只。除正常对照组外,其余各组大鼠采用异丙肾上腺素（Iso）皮下注射（5 mg·kg^-1·d^-1）,连续7d,构建大鼠MF模型。除正常对照组和模型组外,其他各组于造模第2天灌胃给药,分别给予25、50、100 mg·kg^-1·d^-1鸢尾黄素和10 mg·kg^-1·d^-1卡托普利,连续28d。实验结束后采用BL-420 E+生物机能实验系统检测大鼠心功能,测量心质量指数（HMI）和左心室质量指数（LVMI）,紫外分光法检测心肌组织中丙二醛（MDA）水平和超氧化物歧化酶（SOD）活性,酶标仪检测血清中乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶（CK）活性及一氧化氮（NO）水平,ELISA法检测血清中Ⅰ型胶原（ColⅠ）和Ⅲ型胶原（Col Ⅲ）水平,HE染色观察各组大鼠心肌组织病理表现。结果：与正常对照组比较,模型组大鼠心率（HR）加快、左室收缩压（LVSP）降低（P<0.01）;HMI和LVMI升高（P<0.05）;左心室心肌组织中MDA水平升高（P<0.01）,SOD活性降低（P<0.01）;血清中ColⅠ和Col Ⅲ水平升高,LDH和CK活性升高（P<0.01）;而NO水平降低（P<0.01）。与模型组比较,各鸢尾黄素组大鼠HR减慢（P<0.05或P<0.01）,LVSP升高（P<0.05或P<0.01）;HMI和LVMI均降低;心肌组织中MDA水平降低（P<0.05或P<0.01）,SOD活性升高（P<0.05或P<0.01）;血清中ColⅠ、Col Ⅲ水平和CK活性均降低（P<0.05或P<0.01）;中、高剂量组LDH活性明显降低（P<0.01）,各剂量组NO水平升高（P<0.05或P<0.01）。结论：鸢尾黄素可抑制Iso所致的大鼠MF,其机制可能与抗氧化、清除自由基进而抑制胶原的合成有关。     

基于TGF-β1/Smads通路治疗心肌纤维化的研究进展

心肌纤维化是全身多种疾病破坏心脏组织和结构的病理表现,可导致最终进展为心力衰竭.因此,抑制心肌纤维化,对于改善心脏结构、保护心脏功能意义重大.影响心肌纤维化的信号通路众多,但转化生长因子(TGF)-β1/Smads信号通路却是影响心肌纤维化的经典通路.近年来,对其抑制心肌纤维化的各种研究非常广泛,本文结合近年来国内外最...     

小柴胡汤通过TGF-β1/Smad通路改善大鼠肝纤维化

目的 研究小柴胡汤通过转化生长因子-β1(TGF-β1)/Smad通路改善大鼠肝纤维化的作用及机制.方法 雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、中药组、中药+SRI组,采用四氯化碳皮下注射的方式建立大鼠肝纤维化模型,给与小柴胡汤灌胃及Smad2/3激活剂SRI-011381腹腔注射干预.比较各组大鼠肝脏病理改变、血清天门...     

小柴胡汤通过TGF-β1/Smad通路改善大鼠肝纤维化

目的研究小柴胡汤通过转化生长因子-β1(TGF-β1)/Smad通路改善大鼠肝纤维化的作用及机制。方法雄性SD大鼠随机分为对照组、模型组、中药组、中药+SRI组,采用四氯化碳皮下注射的方式建立大鼠肝纤维化模型,给与小柴胡汤灌胃及Smad2/3激活剂SRI-011381腹腔注射干预。比较各组大鼠肝脏病理改变、血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、透明质酸(HA)、层粘蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)含量,以及肝脏中TGF-β1、Smad2、Smad3表达的差异。结果与对照组比较,模型组大鼠出现了典型的肝纤维化病理改变,血清中ALB的含量降低,血清中ALT、AST、HA、LN、PCⅢ的含量及肝脏中TGF-β1、Smad2、Smad3的表达水平增加;与模型组比较,中药组大鼠肝纤维化的病理改变减轻,血清中ALB的含量增加,血清中ALT、AST、HA、LN、PCⅢ的含量及肝脏中TGF-β1、Smad2、Smad3的表达水平降低;与中药组比较,中药+SRI组大鼠肝纤维化的病理改变加重,血清中ALB的含量降低,血清中ALT、AST、HA、LN、PCⅢ的含量及肝脏中TGF-β1、Smad2、Smad3的表达水平增加。结论小柴胡汤能够改善大鼠的肝纤维化,抑制TGF-β1/Smad通路是介导这一改善作用可能的分子机制。     

p53在异丙肾上腺素所致心肌纤维化大鼠心肌组织中的表达及意义

目的：探讨p53在异丙肾上腺素（Iso）所致心肌纤维化大鼠心肌组织中的表达及意义,阐明其在心肌纤维化中的作用。方法：25只大鼠随机分为5组,正常对照组及注射Iso后12 h、24 h、1周和3周组。除正常对照组外,其他各组皮下多点注射Iso（15 mg·kg^-1）复制大鼠心肌损伤模型。采用免疫组织化学染色及RT-PCR分别检测心肌p53蛋白及基因表达。结果：免疫组织化学染色显示,注射Iso后12和24 h心肌P53蛋白表达水平明显高于正常对照组（P<0.05）,注射1和3周后p53蛋白表达增加更明显（P<0.01）。RT-PCR结果显示,与正常对照组比较,注射Iso后12 h心肌组织中p53 mRNA表达明显增高（P<0.05）,注射Iso后24 h p53 mRNA表达水平达到最高（P<0.01）,而注射Iso后1周心肌p53 mRNA表达较注射后24 h有所下降,但仍高于正常对照组(P<0.05)。结论：P53蛋白在大鼠损伤心肌中呈持续高表达,p53基因表达上调,提示p53在心肌纤维化形成过程中起一定作用。     

大黄素干预大鼠胰腺纤维化过程中TGF-β1的动态研究

目的研究TGF-β1在大黄素抗大鼠胰腺纤维化过程中的作用。方法50只大鼠按完全随机法分成5组,每组10只。胰管内注射三硝基苯磺酸(TNBS)制备大鼠慢性胰腺炎模型,用不同剂量(20、40、80mg/kg)的大黄素鼻饲干预,0.9%NaCl注射液作为对照。Western印迹分析及免疫组化分析检测大鼠胰腺组织中的TGF-β1蛋白含量。结果与对照组比较,大黄素处理组TGF-β1蛋白表达量减少,尤其是大剂量大黄素处理组。结论TGF-β1在大黄素抗胰腺纤维化中起重要作用。     

EGCG通过抑制TGF-β 1/Smads信号通路改善高脂高糖饮食诱导的肥胖大鼠心肌纤维化

  目的  研究表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate,EGCG）对高脂高糖饮食诱导的肥胖大鼠心肌纤维化影响,探讨EGCG能否通过TGF-β1/Smads信号通路减轻心肌纤维化的程度。  方法  采用长期高脂高糖饮食形成肥胖大鼠模型,给予EGCG每天灌胃,治疗4周后,称取各组大鼠体重,Masson染色检测心肌纤维化的程度。生化检测血清中空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）的含量。Western blotting检测各组大鼠心脏组织中相关蛋白（Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ、TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3、Smad7）的表达水平。  结果   与正常组比较,模型组大鼠体重增加,给予EGCG治疗后减轻。与正常组比较,模型组大鼠心肌纤维化程度严重,给予EGCG治疗后减轻。与正常组比较,模型组大鼠FBG、TC、TG、MDA高于正常组,给予EGCG治疗后下降。与正常组比较,模型组大鼠GSH活性低于正常组,给予EGCG治疗后升高。与正常组比较,模型组大鼠Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ、TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3蛋白表达升高,给予EGCG治疗后下降。与正常组比较,模型组大鼠Smad7蛋白表达低于正常组,给予EGCG治疗后升高。  结论  EGCG能够改善肥胖大鼠血糖和脂质代谢紊乱,减轻心肌纤维化程度,其机制可能与氧化应激介导的TGF-β1/Smads信号通路有关。