基于先验知识的分子表征多任务深度卷积神经网络的小样本激酶抑制剂活性预测（英文）

为了推动药物研发,深度学习模型被开发用于预测包括激酶在内的各种靶点的抑制剂,且能够达到较好的预测性能。尽管如此,深度学习在小样本靶点(<100个已知的活性化合物)上的预测性能还没有得到充分的测试。本研究利用最近出现的深度卷积神经网络MolMapNet方法在基于先验知识的分子表示下具有的良好的活性预测能力,开发出了多任务MolMapNet模型,用于预测6个激酶亚家族的19个小样本激酶和43个大样本激酶的抑制剂活性。开发的用于所有小样本和大样本激酶的多任务MolMapNet模型明显比单任务模型具有更好的活性预测性能。R2值等活性预测指标在0.651 3～0.749 8内表现较好。这证明了多任务迁移学习在小样本靶标活性预测中的鲁棒性。     

基于分子对接的鸡血藤抗血栓活性成分的筛选研究

目的 采用分子对接技术筛选鸡血藤中抗血栓形成的活性成分。方法 检索TCMSP得到鸡血藤所有化学成分,结合口服生物利用度（oral bioavailability,OB）≥ 30%以及类药性（drug likeness,DL）≥ 0.18,筛选出活性化合物,利用PharmMapper初步预测鸡血藤的活性成分的对应靶点,选择与抗血栓形成相关的靶点,以Drug Bank中对血栓形成有抑制作用并已上市或者正在进行临床试验的小分子药物为阳性对照,再以AutoDock Vina进行分子对接。结果 共筛选出鸡血藤活性化合物23个,抗血栓相关靶点4个,以低于活性化合物最低结合能平均值的化合物为最终阳性结果,对比分析原配体、阳性对照和鸡血藤活性化合物作用于各靶点的主要活性位点,阐明鸡血藤抗血栓的机制可能与其抑制内外凝血途径有关。结论 分子对接技术不仅为鸡血藤活血作用的机制研究提供了参考,也为进一步开发安全有效的抗血栓类单体提供了研究方向。     

基于网络药理学探索复方生地合剂治疗系统性红斑狼疮的作用机制

目的：利用网络药理学研究复方生地合剂治疗系统性红斑狼疮的关键靶标和潜在分子机制。方法：通过中国科学院化学数据库和文献搜索构建药材化合物成分数据库,以分子类药性DL、口服生物利用度OB、Lipinski规则和Veber规则筛选活性化合物,并以TCMSP和STITCH数据库预测活性成分靶点,GeneCards、TTD数据库获取系统性红斑狼疮相关靶点,两者相互映射得到复方生地合剂作用系统性红斑狼疮的交集靶点,STRING数据库构建蛋白质相互作用网络,DAVID数据库进行GO和KEGG分析,Cytoscape 3.7.1软件构建成分-靶点-通路网络,分析主要通路。结果：经筛选共获得复方生地合剂20个活性成分,对应285个靶点,46个为交集靶点,复方生地合剂的潜在活性成分为槲皮素、木犀草素等12个化合物,治疗关键靶点有肿瘤坏死因子、白介素6、白介素2等,主要作用于6条通路。结论：复方生地合剂可能通过细胞因子-细胞因子受体相互作用、丝裂原活化蛋白激酶信号通路等途径和基因表达、炎症反应、RNA聚合酶II启动子转录的正调控等生物过程发挥作用。     

基于网络药理学的强心利水颗粒抗慢性心力衰竭作用机制研究

目的：筛选强心利水颗粒中治疗慢性心力衰竭的主要活性成分,预测活性成分的作用靶点,构建"单味药-活性成分-作用靶点"网络,进一步探讨强心利水颗粒治疗慢性心力衰竭的潜在作用机制。方法：采用中药系统药理学分析平台（TCMSP）检索强心利水颗粒全方8味中药相关的所有化学成分、作用靶点,进而构建化合物-靶点网络图。通过TTD数据库、string数据库以及Uniprot数据库筛选慢性心力衰竭相关的靶点,进而构建疾病靶点相互作用网络图,筛选药物靶点和疾病靶点相互作用图的核心靶点。结果：利用ClueGO对核心靶点进行GO分析,利用DAVID和KEGG数据库对核心靶点进行相关通路的富集。选择口服利用度（OB）≥30%,类药性（DL）≥0.18作为化合物分子的筛选条件,筛选出强心利水颗粒中的135个活性成分和264个相应的蛋白靶点。通过度、介度中心度、接近中心度等网络拓扑特征评价筛选出与强心利水颗粒在慢性心力衰竭方面作用的核心靶点332个,GO分析共包括258条富集结果,其中分子功能64条,生物过程162条,细胞组成32条。利用KEGG数据库对相关通路富集,筛选出20条通路在慢性心力衰竭方面具有作用。结论：研究结果表明通过网络药理学验证了强心利水颗粒多成分、多靶点、整体调节的作用特点,预测了强心利水颗粒在慢性心力衰竭中的主要作用机制,为其活性成分研究和实验研究提供理论依据。     

基于计算机辅助药物设计及网络药理学方法探究活络丸治疗骨关节炎的分子机制

目的 基于骨关节炎的发病机制以及临床药物需求,运用计算机辅助药物设计以及网络药理方法探究活络丸治疗骨关节炎的潜在药效成分及分子机制。方法 采用TCMSP、TCMID和化学专业数据库检索活络丸中药化合物。多靶点分子对接、结合自由能计算逐级对化合物与骨关节炎治疗靶点COX-2、5-LOX以及凝血因子F2的亲和力进行评估,对潜在活性化合物进行层次聚类及药效团模型的构建。利用Swiss Target Prediction预测化合物潜在靶点,Cytoscape构建\     

基于网络药理学的虎杖抗炎活性成分及作用机制研究

目的： 构建虎杖抗炎的"成分-靶点-通路"网络,探究虎杖可能的活性成分及其潜在作用机制。方法： 通过文献和TCMSP数据库查找虎杖化学成分,采用类药性（drug likeness,DL）以及口服生物利用度（oral bioactivity,OB）评估筛选活性成分;通过Drugbank、Pharmmapper数据库筛选虎杖活性成分潜在靶点基因,通过GeneCards和MalaCards数据库得到炎症相关基因靶点;将活性成分的潜在靶点基因与炎症相关基因进行比对,得到虎杖抗炎的潜在靶点基因;使用R语言和KOBAS3.0数据库对靶点基因功能和相关通路进行注释;采用Cytoscape3.6.1软件构建虎杖抗炎作用的"成分-靶点-通路"网络;将筛选得到的部分活性成分和关键靶点进行分子对接。结果： 从虎杖中共筛选出13个活性成分,涉及包括ELANE、PLG、ALB、MMP9等65个基因靶点,影响了Toxoplasmosis、IL-17 signaling pathway、Relaxin signaling pathway、TNF signaling pathway等96条信号通路;分子对接试验结果显示,筛选得到的两个活性成分与关键靶点的结合能力与阳性药物接近。结论： 构建的"成分-靶点-通路"网络图揭示了虎杖通过多成分、多靶点、多通路的形式发挥抗炎作用,分子对接试验间接证实了网络药理学预测结果的可靠性与准确性。研究结果为进一步阐释虎杖抗炎作用机制提供了科学依据。     

基于网络药理学探讨玫瑰花抗炎的作用机制

目的 基于网络药理学预测玫瑰花抗炎的活性成分和作用靶点。方法 通过中医药综合数据库（TCMID）和中药系统药理学数据库（TCMSP）检索玫瑰花的所有化学成分,并筛选玫瑰花的活性化学成分;然后通过TCMSP数据库和BATMAN-TCM数据库,查找活性化合物的作用靶点;使用Cytoscape 3.6.1软件构建“活性成分-靶点-疾病”复杂网络关系图;运用生物学信息注释数据库（DAVID）进行基因本体（GO）功能富集分析和KEGG通路富集分析研究其抗炎的作用机制。结果 共检索出121个化合物,其中7个化合物作为活性化合物;共检索出197个作用靶点;通过网络拓扑特征评价筛选出45个潜在作用靶点,利用DAVID数据库,筛选出66个生物过程和18条信号通路参与玫瑰花抗炎的作用。而与玫瑰花抗炎最为密切的信号通路包括NF-κB、TNF、MAPK等,同时其主要涉及的生物过程包括I-κB激酶/NF-κB信号通路的正调控、NF-κB转录因子活性的正调控、依赖TRIF的Toll样受体信号通路等。结论 本研究初步揭示了玫瑰花抗炎的潜在靶点、涉及的生物过程及信号通路,发现其具有多成分、多靶点、多通路的特点,为进一步的研究奠定了基础。     

基于网络药理-分子对接探析小茴香挥发油治疗术后肠梗阻机制

目的 基于网络药理及分子对接等数据挖掘手段探析小茴香挥发油改善手术后肠梗阻(postoperative ileus,POI)的分子机制。方法 提取小茴香挥发油并采用GC-MS分析化学成分,筛选活性化合物,通过STITCH、Swiss、TCMSP等数据库获得活性化合物缓解POI的潜在治疗靶点;构建靶点相互作用网络图,并通过拓扑分析获得关键靶点;利用DAVID数据库对关键靶点进行GO和KEGG富集分析;HPA数据库分析关键靶点在消化道的表达;分子对接分析关键靶蛋白和活性成分的结合。结果 GC-MS鉴定发现小茴香挥发油中共23个化合物,其中5个首次在小茴香挥发油中发现,筛选出潜在活性化合物10个,通过挖掘并分析活性成分治疗POI的关键靶点10个(HMOX1、KDR、PTPRC、RELA等),对靶点的富集分析发现,小茴香挥发油中的活性成分主要通过HMOX1、RELA、JAK2等关键靶点调节PI3K-Akt、HIF-1、NF-κB等多条信号通路,影响NO生物合成正调节、经死亡结构域受体介导的外源性凋亡信号通路的负调控等生物过程。大部分的关键靶点在消化道腺细胞有丰富分布,部分关键靶点在消化道淋巴细胞和外周神经/神经节也有分布。分子对接确证活性化合物均可嵌入关键靶蛋白的活性口袋。结论 小茴香挥发油中以anethole和terragon为主的多个活性成分,通过分布在消化道的HMOX1和RELA等多个靶点,调节以PI3K/Akt信号通路为核心的多个信号通路,影响消化道腺体及因子分泌,调节肠神经及炎症反应,缓解POI。本研究为小茴香挥发油缓解POI的深入研究提供依据。     

基于生信分析和网络药理学的片仔癀治疗肝细胞癌的炎症相关分子靶点的鉴定和预后模型构建

目的 分析片仔癀治疗肝细胞癌的炎症相关分子靶点,对其机制进行初步探索。方法 通过TCMSP和BATMAN数据库获取片仔癀的成分和靶点。通过Genecards、OMIM和TCGA数据库获取肝细胞癌的疾病靶点。对化合物靶点和疾病靶点取交集,得到片仔癀治疗肝细胞癌的靶点。从GSEA数据库获取炎症通路的相关基因,然后对片仔癀治疗肝细胞癌的靶点和炎症相关基因进行相关性分析,筛选出炎症相关靶点,通过GO和KEGG富集分析探索其机制。然后进行单因素cox分析和LASSO回归构建相关预后模型。通过蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络筛选出核心的10个靶点。将模型基因和核心靶点进行交集。通过药物-化合物-靶点网络筛选出核心的化合物。将核心的化合物和靶点进行分子对接验证。构建列线图用以评估患者的预后情况。结果 得到片仔癀靶点162个,肝细胞癌靶点522个,片仔癀治疗肝细胞癌靶点20个,炎症相关靶点16个。GO和KEGG富集分析显示其发挥作用主要通过单加氧酶活力功能、氧化还原酶活性等生物学功能,化学致癌-受体激活等通路发挥作用。预后模型ROC曲线计算AUC分别为1年0.780,3年0.688,5年0.642,说明模型具有可靠性。预后模型与PPI核心靶点相交得到5个靶点：PON1、IGF2、NQO1、CCNB1和IGFBP3。列线图使用CCNB1、NQO1和T分期进行构建,其c-index为0.726,说明了模型的可靠性。药物-化合物-靶点网络提示槲皮素是核心的化合物,并且靶向上述2个基因。结论 片仔癀治疗肝细胞癌主要通过槲皮素靶向CCNB1和NQO1发挥抗炎作用,其预后模型可用于患者的生存预测。     

基于代谢组学和网络药理学分析福建金线莲叶和台湾银线兰叶治疗肝纤维化作用差异

目的 初步分析福建金线莲(Anoectochilus roxburghii)和台湾银线兰(Anoectochilus formosanus)的叶片在治疗肝纤维化疾病的作用机制差异,为分析两者的临床疗效差异及其资源的精准利用提供参考信息。方法 利用代谢组学技术分析福建金线莲叶(the leaves of A.roxburghii,Arl)和台湾银线兰叶(the leaves of A.formosanus,Afl)的差异代谢物;并结合网络药理学方法分析其差异代谢物治疗肝纤维化疾病的作用差异。结果 利用代谢组学的方法分析初步得到Arl和Afl的46个差异代谢物,主要为黄酮类、糖苷类和甘油磷脂类等,其中有23种差异化合物具有潜在药用活性。基于网络药理学的方法,预测了23种差异化合物的759个相关靶点,与肝纤维化疾病的相关靶点进行映射,得到交集靶点249个,其中AKT1、STAT3、VEGFA等48个关键靶点被预测为治疗肝纤维化的主要差异靶点;作用靶点较多的关键差异化合物为Arl相比Afl含量较高的化合物,预示Arl中富含更多可以用于治疗肝纤维化的有效化合物。GO富集功能和KEGG富集分析表明,福建金线莲与台湾银线兰的差异成分参与治疗肝纤维化疾病的信号通路有所不同,VEGF信号通路为Arl相比Afl含量较高的差异化合物的主要差异信号通路,磷脂酰肌酶3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-Akt)信号通路为Arl相比Afl含量较低的差异化合物治疗肝纤维化疾病的主要差异信号通路。分子对接结果表明各差异成分与其对应的关键靶点均有较好的结合活性。结论 本研究表明福建金线莲与台湾银线兰叶片中存在一些差异代谢物,预测了其治疗肝纤维化疾病作用机制差异,并初步验证了其作用靶点,为金线莲资源的精准利用具有指导性意义。     

计算机辅助预测EGFR突变的非小细胞肺癌药物敏感性的研究进展

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)既是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的常见驱动基因,也是临床上NSCLC的重要治疗靶标。但EGFR突变导致的耐药性问题严重影响了靶向药物的治疗效果,限制了精准医疗的发展。本文对目前上市的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)的靶标结合模式进行综述,旨在为新型EGFR-TKIs开发提供理论依据,并回顾总结应用计算机预测EGFR突变体的药物敏感性的研究进展,以期推动发展临床决策的辅助工具来帮助临床医师设计个性化治疗方案。     

The role of EGFR tyrosine kinase inhibitors in the first-line treatment of advanced non small cell lung cancer patients harboring EGFR mutation

Lung cancer continues to be the leading cause of cancer death worldwide. Among lung cancers, 80% are classified as nonsmall- cell lung cancer (NSCLC) and are mostly diagnosed at an advanced stage (either locally advanced or metastatic disease). In the last years, the discovery of the pivotal role in tumorigenesis of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) has provided a new class of targeted therapeutic agents: the EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs). Since the first reports of an association between somatic mutations in EGFR exons 19 and 21 and response to EGFR-TKIs, treatment of advanced NSCLC has changed dramatically. Histologic profile, clinical characteristics, and mutational profile of lung carcinoma have all been reported as predictive factors of response to EGFR-TKIs and other targeted therapies. In advanced NSCLC patients harboring EGFR mutations, the use of EGFR TKIs in first-line treatment has provided an unusually large progression-free survival (PFS) benefit with a negligible toxicity when compared with cytotoxic chemotherapy in phase III randomized trials. Considering the findings regarding the excellent benefit and better safety profile of EGFR TKIs in EGFR mutation positive patients, these targeted therapeutic agents can be now considered as first-line treatment in this setting of patients. This review will discuss the new evidences in the role of EGFR-TKIs in the first-line treatment of advanced NSCLC and their implication in the current clinical decision-making.     

新一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展

肺癌是人类常见恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的80%。随着表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的发现,NSCLC进入了靶向治疗时代。NSCLC患者在接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗初期有很好的临床获益,但大多数患者在治疗一段时间后会产生耐药。通过对EGFR、EGFR-TKIs及其相关耐药机制进行介绍,同时对在研的新一代EGFR-TKIs研究进展进行综述,希望能为后续EGFR-TKIs的研究提供参考。     

Recent understanding of the molecular mechanisms for the efficacy and resistance of EGF receptor-specific tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer

INTRODUCTION: The epidermal growth factor receptor (EGFR) and its family members are involved in many aspects of tumor biological processes. Aberrant activation of the EGFR tyrosine kinase by mutations or protein overexpression is observed in various types of human cancer, including lung cancer. EGFR tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs), such as gefitinib and erlotinib, are highly effective in lung cancer patients who harbor active mutations in the EGFR gene. However, patients who are initially sensitive to EGFR-TKIs eventually relapse within few years. AREAS COVERED: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common type of lung cancer and is associated with a high frequency of EGFR mutations. This review describes the EGFR mutations that determine the sensitivity to EGFR-TKIs and the current understanding of the molecular mechanisms of acquired resistance to EGFR-TKIs in NSCLC. Furthermore, the authors describe recent strategies developed to overcome acquired resistance using second-generation EGFR-TKIs and combination therapies with several molecular-targeting drugs. EXPERT OPINION: Although recent findings have contributed to our understanding of the mechanism of acquired resistance and helped the development of novel strategies to overcome such resistance, the underlying mechanisms are complex and additional research is necessary to develop effective therapeutic strategies for individual patients with lung cancer.     

EGFR基因靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展

非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是现阶段临床发现的肺癌患者中发病率最高的一种类型,治疗手段匮乏,效果不甚理想,目前临床中研究热点是EGFR基因在NSCLC靶向治疗中的作用。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是基于EGFR基因作用而开发出来,用于治疗EGFR基因突变阳性的NSCLC患者。本文综述了EGFR基因靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展。     

Small-molecule EGFR tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer

Introduction: EGFR has been implicated in various malignancies such as NSCLC, breast, head and neck, and pancreatic cancer. Numerous drugs have been developed in order to target the tyrosine domain of EGFR as an approach in cancer treatment.

Areas covered: This article focuses on the different generations of EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). This spans from the emergence of the first-generation EGFR-TKIs to overcoming drug resistance using second-generation EGFR-TKIs and to reducing adverse effect (AE) using mutant-selective third-generation EGFR-TKIs.

Expert opinion: Current TKI treatment is frequently accompanied by drug resistance and/or serious AEs. There has been the promise of advancements in second-generation EGFR-TKIs that could overcome drug resistance, acting as second- or third-line salvage treatment, but this promise has yet to be met. That being said, both issues are currently being addressed with mutant-selective EGFR-TKIs with the expectation of bringing more EGFR-targeted therapy into the next phase of cancer therapy in the future.     

Osimertinib for EGFR T790M mutation-positive non-small cell lung cancer

Introduction: Significant advances have been made since the development of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) targeting EGFR mutations in non-small-cell lung cancer (NSCLC), however, lung cancer cells eventually acquire resistance to those agents. Osimertinib (AZD9291) has been developed as 3^rd generation EGFR-TKI with activities against sensitizing mutations and T790 M resistance mutation, which account for about 50% of the mechanisms of acquired resistance to 1^st or 2^nd generation EGFR-TKIs. A recent phase I/II clinical trial with osimertinib for advanced NSCLC patients with known sensitizing EGFR mutations and documented disease progression on prior EGFR-TKIs revealed promising effect with acceptable toxicities.

Areas covered: This article summarizes current understanding and available preclinical and clinical data on osimertinib and also discusses future directions. The literature search included PubMed and the latest articles from international conferences.

Expert commentary: The development of osimertinib has provided new therapeutic options for NSCLC patients harboring T790 M. Compared with other EGFR-TKIs including rociletinib, osimertinib seems to possess an advantage with respect to the effect and safety profile among existing EGFR-TKIs. However, tumor progression still occurs even when treating with osimertinib. A further understanding of the mechanisms of resistance is eagerly anticipated in order to develop next generation EGFR-TKIs.     

阿美替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因,其中85%为非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC),表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是治疗晚期NSCLC最重要的靶点之一。第一、二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)一直是晚期EGFR突变NSCLC患者的标准治疗方法,但获得性耐药几乎不可避免,主要耐药原因为T790M突变。阿美替尼是中国首个自主研发的第三代EGFR-TKI,对包括L858R和19号外显子缺失在内的EGFR敏感突变,以及T790M耐药突变均具有活性,同时保留野生型EGFR,克服了第一、二代EGFR-TKI的耐药性和选择性问题,其临床前和临床研究均显示出良好的有效性与安全性,为我国NSCLC患者提供了新的用药选择。本综述对阿美替尼的结构、作用机制、临床前研究、药动学,在NSCLC治疗中的临床疗效、安全性,以及与其他第三代EGFR-TKI的比较进行了总结,为该药的临床使用及未来的探索研究提供参考。     

EGFR-TKIs在NSCLC中的耐药机制及治疗策略研究进展

表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂是目前临床治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的一线小分子靶向药物,随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的广泛使用,其耐药现象也日趋明显,已成为其治疗NSCLC的巨大挑战。本文总结了EGFR-TKIs在NSCLC中的主要耐药机制,并对相关逆转策略的研究进展进行综述。     

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂分子耐药机制研究

以表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)为靶点的治疗近年逐渐引起关注。但部分患者在服用EGFR-TKI初期即出现原发和获得性耐药。本文综述EGFR-TKI分子耐药机制的研究现状,探讨EGFR-TKI分子耐药机制重要的临床意义。