早期生长反应因子-1与糖尿病肾病

早期生长反应因子-1(Egr-1)是一种具有锌指结构的转录因子,能被多种刺激因素诱导,并能调控下游多种基因的表达,参与细胞的生长、分化、增殖和凋亡.研究发现,高血糖可引起肾脏Egr-1表达增加,促进系膜细胞增殖、血管内皮功能损伤、细胞外基质积聚、转化生长因子-β过表达和肾纤维化,表明Egr-1与糖尿病肾病的发生、发展密切相关.     

早期生长反应基因-1与肿瘤的关系

早期生长反应基因-1属即刻早期基因家族,是一种重要的转录因子,至少调控着30种基因的转录,直接或间接地参与细胞的生长、分化、凋亡、免疫应答、损伤和修复.大量研究表明,早期生长反应基因-1在肿瘤细胞中表达消失,外源性早期生长反应基因-1的导入有抑制肿瘤细胞生长的作用.另有研究表明早期生长反应基因-1具有辐射诱导性,其在肿瘤放射治疗中具有潜在的临床应用前景.     

早期生长反应因子1信号通路在大鼠急性肝内胆汁淤积性肝损伤中的作用

目的 探讨早期生长反应因子1(Egr-1)信号通路在大鼠急性肝内胆汁淤积性肝损伤中的作用.方法 α-异硫氰酸萘酯50 mg/kg一次灌胃建立大鼠急性肝内胆汁淤积性肝损伤模型,实时荧光定量PCR检测灌胃后24、48、72 h肝组织中Egr-1、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子1和巨噬细胞炎症蛋白2 mRNA表达量,免疫组织化学法检测诱导型一氧化氮合酶蛋白表达,双抗体夹心酶联免疫吸附法检测肝组织匀浆上清液中肿瘤坏死因子α和白细胞介素6含量,硫代巴比妥酸比色法、黄嘌呤氧化酶法和硝酸还原酶法分别检测肝组织匀浆上清液中丙二醛、超氧化物歧化酶和一氧化氮含量,比色法检测肝组织中髓过氧化物酶含量.结果 24、48、72 h模型组肝组织中,中性粒细胞趋化因子1和巨噬细胞炎症蛋白2 mRNA表达量均高于对照组(P值均＜0.05),24、48 h模型组肝组织中Egr-1 mRNA表达量均高于对照组(P值均＜0.05),72 h模型组肝组织Egr-1 mRNA表达量与对照组的差异无统计学意义(P＞0.05);3个时间点模型组肝组织一氧化氮合酶吸光度值均低于对照组(P值均＜0.05),肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、髓过氧化物酶、丙二醛均高于对照组(P值均＜0.05),一氧化氮、超氧化物歧化酶则低于对照组(P值均＜0.05).结论 肝内胆汁淤积性肝损伤存在以Egr-1为起始因子的信号传导通路,从而引起肝细胞损伤.诱导型一氧化氮合酶和一氧化氮在肝内胆汁淤积性肝损伤信号通路中可能发挥保护作用.     

激活蛋白-1对致动脉粥样硬化因子的调节作用研究进展

动脉粥样硬化（AS）现认为是一种慢性炎症性疾病,多种炎症因子参与了AS的形成及进展。核转录因子激活蛋白-1（AP-1）在细胞核内信号传导通路的调节过程中发挥重要作用,其可参与调节多种致AS因子的合成、分泌过程,进而影响AS的形成和发展。本文就此方面的进展作一综述。     

早期生长反应因子1特异诱骗寡核苷酸下调富含半胱氨酸蛋白61抑制大鼠血管平滑肌细胞迁移

目的观察早期生长反应因子1特异诱骗寡核苷酸对体外培养的大鼠血管平滑肌细胞中早期生长反应因子1和富含半胱氨酸蛋白61表达的影响,初步探讨早期生长反应因子1特异诱骗寡核苷酸抑制血管平滑肌细胞迁移的机制。方法体外培养血管平滑肌细胞并转染早期生长反应因子1特异诱骗寡核苷酸,采用逆转录聚合酶链反应和免疫组织化学法检测转染后不同时间点对照组与实验组血管平滑肌细胞中早期生长反应因子1及富含半胱氨酸蛋白61的mRNA和蛋白的表达变化,划痕法测定血管平滑肌细胞迁移距离。结果早期生长反应因子1及富含半胱氨酸蛋白61的mRNA和蛋白在对照组、诱骗组及诱骗对照组中均有表达。在不同时间点,诱骗组早期生长反应因子1及富含半胱氨酸蛋白61的mRNA和蛋白的表达均低于对照组(P<0.05)。转染后48 h,对照组、诱骗组及诱骗对照组血管平滑肌细胞的迁移距离分别为105.23±7.81μm、58.65±12.68μm、106.47±7.60μm,诱骗组血管平滑肌细胞的迁移距离明显低于其他两组(P<0.01)。结论对体外培养的血管平滑肌细胞转染早期生长反应因子1特异诱骗寡核苷酸可以抑制早期生长反应因子1及富含半胱氨酸蛋白61的mRNA和蛋白表达,从而抑制血管平滑肌细胞的迁移。     

醛固酮对肝星状细胞早期生长反应因子-1信号通路调控的体外研究

目的探讨醛固酮（Aldo）对肝星状细胞（HSC）早期生长反应因子-1（EGR1）信号传导通路的影响。方法采用HSC-T6细胞株，分别给予Aldo 1μmol／L处理10min、30min、1h、2h和3h，western blot检测磷酸化p42／44蛋白的表达。另外，观察细胞外信号调节激酶（ERK）1／2特异性阻断剂U0126、抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）（均预先处理60min，再给予Aldo刺激）和肿瘤坏死因子α对磷酸化p42／44蛋白表达的影响。此外，给予Aldo、U0126和NAC处理后，用电泳迁移率分析（EMSA）检测EGR-1 DNA结合活性的变化；western blot检测血小板衍生生长因子-B（PDGF-B）蛋白的表达。免疫细胞化学检测Aldo对HSC PDGF-B蛋白表达的影响。结果Aldo可诱导磷酸化p42／44的表达，U0126可抑制磷酸化p42／44的表达。EMSA结果显示：Aldo干预HSC 30min后EGR-1 DNA结合活性开始增加，1h达到峰值，然后逐渐减低；U0126可显著抑制Aldo诱导的EGR-1活性增强；NAC对Aldo诱导的EGR-1活性无抑制作用。Aldo可诱导HSC PDGF-B蛋白表达；U0126和NAC对PDGF—B表达无抑制作用。结论Aldo可经ERK1／2通路诱导HSC EGR-1活性增强。Aldo可经EGR—1通路调控PDGF—B的表达。     

C反应蛋白与动脉粥样硬化

越来越多的证据支持炎症在动脉粥样硬化的发生和发展中起重要作用，C反应蛋白作为炎症的一种敏感性指标，与动脉粥样硬化的发生、发展、预后及危险因素密切相关，实验和病理资料均提示C反应蛋白参与了动脉粥样硬化的发生。     

早期生长反应基因-1与缺氧性肺动脉高压的研究进展

转录因子早期生长反应基因-1（the early growth responsive gene-1，Egr-1）为即刻早期基因（immediate early genes，IEGs）家族中最重要的一员，可能与缺氧性肺动脉高压的形成密切相关，该基因家族还包括FOS、JUN、和早期生长反应基因EGR-2，3，4。缺氧和炎症刺激都可迅速激活Egr-1，活化的Egr-1与目的基因启动子上特异结合位点作用后诱导下游目的基因的表达．缺氧，炎症刺激如何调节细胞内Egr-1水平和转录活性，从而参与肺动脉高压形成的机制至今尚无确切报道。下面就Egr-1与缺氧性肺动脉高压的关系作一综述。     

C反应蛋白与动脉粥样硬化

长期以来,C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是视为炎症、感染和组织损伤急性期反应的非特异性产物。CRP增高,意味着机体内存在着一定程度的炎症反应。由于它不能提供更多的临床信息,多年来为广大医务工作者所忽视。20世纪90年代末,人们发现CRP增高可强烈预测未来冠状动脉事件,从而激发了广大医生尤其是心血管内科医生的强烈兴趣。越来越多的证据表明,炎症过程在动脉粥样硬化及其并发症的发生与发展过程中起着重要作用。血管炎症标记物的血浆水平有助于区分高危心血管病患者。这些标记物包括P选择素(P-selectin)、白介素-6(IL-6),IL-1、肿瘤坏死因子(TNF-α)、可溶性细胞内黏附因子和CRP。新近的临床荟萃研究表明,所有的炎症与细胞因子中,CRP是预测未来心血管危险最有力的炎症标记物。     

早期生长反应因子1过表达促进肾小管上皮细胞转分化

目的:探讨早期生长反应因子1(Egr-1)在肾小管上皮细胞转分化中的作用. 方法:(1)体外实验:用pcDNA 3.1,pcDNA 3.1/Egr-1转染肾小管上皮细胞株HK-2,qRT-PCR法、Westem免疫印迹法检测Egr-1及转分化标志物E-cadherin、成纤维细胞特异性蛋白(Fsp-1)mRNA及蛋白水平的表达变化;用pcDNA 3.1/Egr-1和siEgr-1或psilencer 3.1共转染HK-2,Western免疫印迹法检测Egr-1、E-cadherin、Fsp-1蛋白水平的表达变化.(2)体内实验:建立大鼠慢性肾纤维化模型--5/6肾脏次全切除,造模成功后免疫组化法检测大鼠肾组织中Egr-1、E-cadherin、Fap-1的表达. 结果:(1)与转染空载体相比,HK-2细胞过表达Egr-1后,上皮细胞标志性蛋白E-cad-herin表达减弱,成纤维细胞标志性蛋白Fsp-1表达增强(P<0.05),提示出现肾小管上皮细胞转分化表型.而用小干扰RNA干扰掉Egr-1后,与空载体组及亲本细胞组相比,转分化表型得到逆转.(2)体内实验证实,与假手术组(SOR)相比,5/6肾脏次全切除肾组织中,转分化标志蛋白E-cadherin表达减弱、Fsp-1表达增加,同时肾小管上皮细胞Egr-1的表达明显升高,提示肾小管上皮细胞发生转分化,且其与Egr-1过表达密切相关. 结论:Egr-1的过表达促进了肾小管上皮细胞转分化,参与肾间质纤维化的发生发展.     

通心络抑制白细胞介素1β介导的小型猪冠状动脉早期炎症反应及内膜增殖

目的探讨通心络对白细胞介素1β介导的小型猪冠状动脉早期炎症反应及内膜增殖的抑制作用及可能机制。方法24头小型猪随机均分为假手术组、模型组和通心络组。假手术组和模型组喂养普通饲料,通心络组喂养普通饲料 通心络[1 g/(kg.d)]。2周后麻醉行左侧开胸手术,选择左前降支及回旋支近端管腔外径近似相同的两处节段进行仔细分离,假手术组在血管外膜包裹吸附生理盐水的纸巾,模型组和通心络组包裹吸附白细胞介素1β(2.5μg)的纸巾,术后继续以上喂养方法。2周后采用冠状动脉造影观察各组管腔狭窄情况。造影结束后处死动物,截取包裹血管段,进行病理学检查,并采用逆转录聚合酶链反应,测定各组手术处理血管段单核细胞趋化蛋白1、P选择素、E选择素、细胞间粘附分子1和血管细胞粘附分子1 mRNA的表达。结果冠状动脉造影显示,模型组冠状动脉管腔20%~30%狭窄,病理学检查可见模型组内膜增殖、炎性细胞浸润,平滑肌细胞内膜下迁移。通心络组管腔狭窄程度、内膜增殖及炎性细胞浸润现象较模型组明显减轻。逆转录聚合酶链反应示通心络组单核细胞趋化蛋白1、P选择素、E选择素、细胞间粘附分子1和血管细胞粘附分子1 mRNA表达强度低于模型组(P<0.05)。结论通心络对白细胞介素1β诱导的冠状动脉炎症反应及内膜增殖具有明显的抑制作用。通过抑制细胞因子和粘附因子的表达可能是其主要作用途径。     

早期生长反应因子1特异脱氧核酶对大鼠颈动脉损伤后纤溶酶原激活物抑制剂1表达的影响

目的观察早期生长反应因子1(Egr-1)的脱氧核酶(ED5)对大鼠颈动脉损伤后纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)水平的影响,初步探讨ED5防治血管内膜增生的机制。方法制备大鼠颈动脉球囊损伤模型,96只大鼠随机分为4组:假手术组、MgCl2组、FuGENE6组和ED5组,每组24只。用微量注射器将各种转染液注入损伤的血管壁,每组按实验终点(术后3、7、14和21天)再分4个亚组,每组6只大鼠。于术后各实验终点,取损伤段血管及血浆样本用于病理学检查、免疫荧光观察、免疫组织化学染色检查、ELISA检测。结果正常动脉早期生长反应因子1表达微弱,动脉损伤后3、7、14至21天,呈持续高表达,经ED5作用后,早期生长反应因子1的表达下降,与同一时间点的MgCl2组和FuGENE6组比较差异有显著性(P<0.01)。与MgCl2组和FuGENE6组比较,术后各时间点ED5组血管管腔狭窄率显著减小(P<0.01)。术后21天时,ED5组血管管腔的狭窄率比MgCl2组和Fu-GENE6组分别降低了58.90%和60.37%。术后各时间点,ED5组PAI-1表达量明显低于MgCl2组和FuGENE6组(P<0.01)。两对照组之间相比较,以上数据差异无显著性(P>0.05)。结论血管内膜损伤后PAI-1表达增加,ED5通过抑制早期生长反应因子1,下调PAI-1的表达,从而减轻血管损伤后早期血栓形成及内膜的增生。     

载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化早期血管外膜血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1的表达

目的探讨血管外膜血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1在动脉粥样硬化病灶形成及发展中的作用。方法 6周龄载脂蛋白E基因敲除小鼠和野生型C57BL/6小鼠,高脂饮食喂养2、4和8周,选取升主动脉制备连续切片,部分切片行Movat染色,观察组织形态学变化并测量外膜厚度的变化;部分切片用免疫组织化学法观察不同阶段血管外膜及内膜血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1表达的动态变化。结果 6周龄载脂蛋白E基因敲除小鼠和各个时间点的C57BL/6小鼠均未观察到内膜损伤的任何迹象,主动脉外膜厚度亦无显著变化,外膜均无血管细胞黏附分子1的表达;高脂喂养2周后,载脂蛋白E基因敲除小鼠血管外膜厚度增加,但在内膜仍无肉眼可见病灶,此时外膜血管细胞黏附分子1呈现弱阳性表达;高脂喂养4周和8周后,载脂蛋白E基因敲除小鼠血管外膜厚度逐渐增加,内膜出现泡沫细胞,纤维斑块,外膜及内膜损伤处血管细胞黏附分子1表达增强。载脂蛋白E基因敲除小鼠随着高脂喂养时间延长,主动脉外膜及内膜细胞间黏附分子1的表达也增加,但C57BL/6小鼠血管外膜细胞间黏附分子1表达量少且稳定,各时间点之间无明显差异。结论载脂蛋白E基因敲除小鼠随着高脂喂养时间延长血管外膜血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1的表达增加。     

血管内皮生长因子与家兔动脉粥样硬化病变进展的关系

为探讨血管内皮生长因子与动脉粥样硬化病变进展的关系。将 5 0只雄性新西兰家兔随机分为二组 :对照组动物喂饲普通颗粒兔饲料 ;动脉粥样硬化模型组动物喂饲含胆固醇 (每只 1.5g d)颗粒兔饲料。分别于实验的第 0、4、8、12周末每组处死兔各 5～ 8只 ,取主动脉 ,采用宏观和微观相结合的方法 ,定性及定量观察病变进展情况。同时用免疫组织化学SP法观察血管内皮生长因子的表达。大体标本及显微标本定性观察均发现 ,随时间延长 ,动脉粥样硬化组兔主动脉的斑块面积逐渐增大 ,斑块厚度增加。显微图象定量测量的结果与定性观察结果一致 ,12周末时 ,斑块平均厚度为 5 .78± 3.75 μm ,明显大于 4周末的 1.2 8± 0 .86 μm ,两者相比 ,差异显著 (P <0 .0 5 ) ,斑块最大厚度可达 2 6 .16 μm。残存管腔面积呈现逐渐狭窄的趋势。免疫组织化学染色发现 ,正常兔主动脉组织中无血管内皮生长因子表达 ,而动脉粥样硬化斑块区内血管内皮生长因子表达呈阳性 ,且随动脉粥样硬化病变进展 ,血管内皮生长因子表达逐渐增强 ,阳性区域的面积也逐渐增大。此结果提示 ,血管内皮生长因子在动脉粥样硬化的发生发展中可能发挥着重要的促进作用。     

肝细胞生长因子、TGF-β1与脑动脉粥样硬化程度的关系

目的　检测脑动脉粥样硬化（CAs）患者血清肝细胞生长因子（HGF）和转化生长因子β1（TGF-β1）水平,探讨两者水平与CAs程度间的关系,为外源性HGF干预提供依据。方法　71例CAs患者及对照组患者33例,抽取血样,采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清中HGF、TGF-β1含量。结果　CAs组患者血清HGF水平显著低于对照组（P<0.05）,不同CAs程度组患者间血清HGF水平相互比较差异有显著性（P<0.05）,在CAs组内随CAs程度逐渐加重,HGF水平表现出一定程度上升趋势。CAs组患者血清TGF-β1水平显著高于对照组（P<0.001）,不同CAs程度组患者血清TGF-β1水平相互比较差异有显著性（P<0.05）,在CAs组内随CAs程度逐渐加重,TGF-β1水平表现出一定程度下降趋势。结论　HGF和TGF-β1之间存在动态互逆平衡关系,考虑未来给予外源性HGF治疗CAs所致缺血性脑血管病存在可行性。     

Targeting Inflammation as a Therapeutic Strategy in Accelerated Atherosclerosis in Rheumatoid Arthritis

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease affecting approximately 1% of the population. Patients have reduced life expectancy and the leading cause of death is cardiovascular disease (CVD), with patients experiencing at least a 2‐fold increased risk of myocardial infarction. RA is recognized as an independent risk factor for CVD. Inflammation is a key contributor to the pathogenesis of atherosclerosis and cardiovascular events. As a common catalyst of both diseases, inflammation is the likely cause of increased prevalence of CVD in the RA population. Abating disease‐related inflammation in RA may be an effective strategy in reducing CVD risk. Several other therapies used to modify cardiovascular risk factors in the general population such as statins and angiotensin‐converting enzyme inhibitors are under investigation in patients with RA. This review discusses the parallels in the pathology of RA and atherosclerosis and discusses current therapies for RA and how they affect cardiovascular risk.     

动脉粥样硬化大鼠Chemerin与炎症的相关性

目的 探讨动脉粥样硬化大鼠血浆Chemerin及主动脉Chemerin基因和Chemerin受体基因表达与炎症的相关性。方法 健康雄性Wistar大鼠82只,分为对照组、辛伐他汀治疗组及高脂组,喂养14周处死,行心脏采血、分离胸主动脉及腹主动脉备HE染色及RT-PCR,ELISA法检测三组大鼠血浆Chemerin、hs-CRP、IL-6、TNF-β水平,半定量RT-PCR技术检测三组大鼠主动脉Chemerin及Chemerin受体mRNA 水平。结果 高脂组大鼠动脉粥样硬化形成良好。三组大鼠间血浆Chemerin、hs-CRP、IL-6、TNF-β水平差异具有统计学意义,呈高脂组>辛伐他汀治疗组>对照组（P<0.05）;对照组、高脂组及辛伐他汀治疗组大鼠血浆Chemerin均与hs-CRP呈正相关,r值分别为0.664、0.804和0.709（P<0.05）;三组大鼠间主动脉Chemerin mRNA及Chemerin受体mRNA表达水平差异具有统计学意义,呈高脂组>辛伐他汀治疗组>对照组（P<0.05）;高脂组、辛伐他汀治疗组Chemerin mRNA及Chemerin受体mRNA表达水平与hs-CRP、IL-6、TNF-β呈正相关（P<0.05）。结论 动脉粥样硬化大鼠血浆Chemerin水平、主动脉Chemerin及Chemerin受体mRNA表达水平与炎症密切相关,这提示Chemerin-Chemerin受体通路在联系炎症与动脉粥样硬化之间发挥重要的作用。     

细胞间黏附分子1、血管细胞黏附分子1促进兔动脉粥样硬化斑块内血管新生

目的　探讨细胞间黏附分子1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子1（VCAM-1）与兔动脉粥样硬化斑块内血管新生的相关性。方法　25只纯种雄性新西兰大白兔给予球囊拉伤及1%胆固醇饲料喂养建立腹主动脉动脉粥样硬化模型,分别于建模后第4、6、8、10、12周末随机选取5只实验兔行安乐死,取腹主动脉组织脱水,包埋制石蜡切片。石蜡切片进行HE染色以及免疫组织化学染色,分析小鼠抗兔巨噬细胞抗体11、ICAM-1、VCAM-1、血小板内皮细胞黏附分子1的表达。结果　从4周到12周,斑块体积逐渐增大,巨噬细胞数量、ICAM-1与VCAM-1的表达量也逐渐增加。通过HE染色与血小板内皮细胞黏附分子1标记,第8周斑块内可见新生血管出现,并且新生血管的数量在第10周与第12周逐渐增多。相关性分析显示ICAM-1与VCAM-1的表达与斑块内的血管新生密切相关。结论　ICAM-1、VCAM-1与斑块内血管新生密切相关,它们促进了动脉粥样硬化斑块的进展和不稳定。     

炎症消散的缺失诱发As斑块形成的作用机制及中药复方干预As炎症新思路的探索

动脉粥样硬化（As）是心脑血管疾病发病和死亡的主要病理基础之一。抗炎是防治As的一条有效途径,一些新型的抗炎药物已经进入了临床研究阶段。近年来的研究发现,炎症消散的缺失也是As斑块形成和破裂的重要因素。本文基于抗炎治疗在As防治中的研究进展,从炎症消散的角度出发,系统总结了炎症消散各方面的缺失对As斑块形成的影响。并深入探讨了胞葬作用在As早期和As斑块成熟期的变化及其所呈现出不同结果的原因。此外,本文结合As炎症消散缺失的作用机制,思考并探讨中医药干预As炎症消散可能的作用靶点,为寻求针对抗炎和促炎症消散双方面调节的抗As药物提供科学依据和理论参考。