恶性血液病多药耐药基因表达的临床研究

恶性肿瘤治疗失败的主要原因是临床耐药 ,这是广大医学工作者在治疗恶性肿瘤中迫切需要解决的重要课题 ,成人急性白血病ＭＤＲ1表达阳性 ,其化疗效果差[1] 。本文对一组 2 0 1例血液系统恶性肿瘤患者 (治疗前 13 9例及治疗后 62例 )的ＭＤＲ1表达情况进行分析 ,以探讨治疗前及治疗后恶性血液病多药耐药基因的变化。1　材料与方法1.1　一般资料　 2 0 1例恶性血液病均为本院 1996年 5月至1998年 10月住院患者 ;其中急性淋巴细胞白血病 (ＡＬＬ) 3 8例 ,急性非淋巴细胞白血病 (ＡＮＬＬ) 91例 ,恶性淋巴瘤 (ＮＨＬ ) 2 8例 ,其他恶性肿瘤 44例…     

恶性血液病端粒酶表达及研究进展

端粒酶是一种新的肿瘤标记物 ,与细胞永生化和肿瘤发生密切相关。正常血细胞中端粒酶活性受抑 ,低水平表达或不表达 ;而在恶性血液病和永生化细胞系中被激活 ,异常高表达。众多的证据显示端粒酶抑制剂联合细胞毒药物有希望成为治疗恶性血液病的一线药物。抗端粒酶疗法前景广阔。     

恶性血液病间充质干细胞改变的研究进展

间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)因其来源广泛、多分化潜能、支持造血、免疫调节等多个特性而受到人们高度关注,在组织工程和细胞治疗等方面显示出巨大的应用潜能.骨髓微环境在许多恶性血液病的发病机制中发挥了作用,MSC作为造血微环境的重要组成部分,它与肿瘤微环境间存在着复杂的联系.最近研究发现,AML、MDS、ALL、MM等血液病部分患者的MSC存在细胞遗传学异常,病理状态下MSC的表型、分化能力、免疫调节功能也存在不同程度的改变,提示MSC在恶性血液系统疾病病理生理机制中发挥了一定作用.此外,还有实验证实,MSC参与了白血病细胞化疗耐药的过程.由于MSC支持造血和免疫调节等独特优点,近年来MSC被应用于造血干细胞移植术后支持造血及防治GVHD.本文就MSC在恶性血液系统疾病中的改变及其作为临床细胞治疗手段的研究进展作一综述.     

肺耐药相关蛋白与恶性血液病

肺耐药相关蛋白（Ｌｕｎｇｒｅｓｉｓｔａｎｔ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＲＰ）是近年提出了一种与耐药有关的转运蛋白，分子量１１０ＫＤ，不位于细胞膜处，而以颗粒的形式分布于细胞浆外部区域，推测其强能与核，浆及囊泡，溶酶体系统的物质转运有关，近年研究表明ＬＲＰ过度表达与白血病，卵巢肿瘤等肿瘤耐药的发生有一定关系，可预示白血病患者的化疗敏感性及预后。     

肺耐药蛋白与人恶性黑色素瘤多药耐药相关性研究

目的：研究肺耐药蛋白（ＬＲＰ）在人恶性黑色素瘤转移性淋巴结组织中的表达及其瑟以顺铂、氮烯咪胺为主的联合化疗（ＰＤＢＶ）疗效的关系。方法：免疫组织化学技术对石蜡包埋组织标本进行检测。结果：２６例晚期恶性黑色素瘤患者转移性淋巴结组织中ＬＲＰ表达阳性检出率为６９．２％。而ＬＲＰ阳性表达者化疗有效率明显低于阴性者。     

肺耐药相关蛋白与恶性血液病

肺耐药相关蛋白(Lung resistant-related protein,LRP)是近年提出的一种与耐药有关的转运蛋白,分子量为110KD,不位于细胞膜处,而以颗粒的形式分布于细胞浆外部区域,推测其可能与核、浆及囊泡/溶酶体系统的物质转运有关。近年研究表明LRP过度表达与白血病、卵巢肿瘤等肿瘤耐药的发生有一定关系,可预示白血病患者的化疗敏感性及预后。     

多药耐药蛋白基因多态性与类风湿关节炎耐药相关性

类风湿关节炎是一类具有严重致残性的慢性炎症性自身免疫性疾病。目前改变病情的抗风湿药物(DMARD)作为治疗类风湿关节炎的一线药物被广泛应用于临床。长期临床观察发现部分患者可出现对多种DMARDs的耐药现象,而多药耐药蛋白在耐药机制中起着重要的作用。从基因方面进行研究,寻找特定生物学标志物,将有助于我们早期判断疾病类型,预测疗效,甚至为基因治疗提供有效靶点,真正实现个体化治疗。本文将对多药耐药蛋白基因多态性与类风湿关节炎耐药相关性进行综述。     

恶性血液病相关性肌少症研究进展

对恶性血液病相关性肌少症的患病率、危险因素、不良影响、评估工具及治疗进行综述,以期为临床医护人员选择合适的评估工具、采取有效措施提供依据。     

环氧化酶-2及其抑制剂与肿瘤耐药的研究进展

近年来,恶性肿瘤的死亡率逐年增加,这与抗癌药物长期作用所继发的多药耐药(MDR)密切相关,肿瘤耐药性的产生是导致化疗失败、疾病进展的重要原因。环氧化酶-2(COX-2)是催化花生四烯酸生成各种前列腺素的关键酶,在多种肿瘤中表达并参与肿瘤耐药性的发生,从而降低化疗疗效。COX-2抑制剂有抑制肿瘤细胞生长,降低耐药蛋白表达等抗肿瘤作用,因此,为逆转肿瘤细胞耐药性、增强肿瘤患者对抗肿瘤药物的敏感性,进而提高治疗效果,对COX-2抑制剂与化疗药物联合抗肿瘤作用的研究成为了热点。     

吉西他滨治疗恶性血液病的研究进展

吉西他滨(化学名2’脱氧2’，2’二氟胞苷盐酸盐，dFdC)作为一种新型的脱氧胞苷类似物，在实体瘤如非小细胞肺癌、胰腺癌治疗中获得明确的疗效，但在恶性血液疾病的应用尚处于临床试验阶段。本文在介绍dFdC的药效学和药代动力学的基础上，对国外开展dFdC治疗白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤的临床试验结果进行介绍和评估。     

乳腺癌组织中ABCG2及CD44+/CD24-细胞表达与预后的关系

目的:观察ABCG2 以及CD44+/CD24-细胞在乳腺癌中的表达及与预后的关系.方法:应用免疫组化双染技术检测60例乳腺癌、癌旁及30例乳腺增生症组织中CD44+/CD24-细胞的表达并应用单染技术检测ABCG2.结果:ABCG2在乳腺癌、癌旁和增生组织的阳性表达率分别为50.00%、16.67%和60.00%,乳腺癌及增生组织表达均高于癌旁(P ＜ 0.01);CD44+/CD24- 细胞在3组的阳性表达率分别为5.00%、3.33%和26.67%;增生组织表达高于乳腺癌及癌旁(P ＜ 0.01).两者表达与肿瘤大小、病理分级、临床分期、淋巴结有无转移、复发与否、间质有无淋巴反应之间无统计学意义(均P ＞ 0.05);ABCG2表达与无瘤生存期相关(P ＜ 0.05),CD44+/CD24-细胞表达与无瘤生存期不相关(P ＞ 0.05).ABCG2表达与CD44+/CD24-细胞无相关性 (P ＞ 0.05).结论:ABCG2阴性患者无瘤生存期长;CD44+/CD24-细胞并非只存在于乳腺癌组织中.     

结直肠癌组织中ABCG2蛋白的表达及其与CPT-11化疗方案疗效的相关性

目的探讨结直肠癌组织中ABCG2蛋白的表达情况及其与CPT-11化疗方案疗效的相关性。方法选取结直肠癌住院患者89例。采用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法检测ABCG2表达情况,分析结直肠癌组织中ABCG2蛋白的表达情况与CPT-11化疗方案疗效的相关性,并分析ABCG2蛋白的表达情况与患者年龄、性别等临床资料的相关性。结果89例直肠癌住院患者组织标本中,阳性率达89.89%。52例临近正常肠黏膜组织标本中,阳性率为48.08%,表明结直肠癌组织中ABCG2表达较正常肠黏膜组织显著升高(P0.05)。结直肠癌组织标本ABCG2表达情况与患者年龄、性别、分化程度、病变部位、肝转移无相关性(P0.05)。结直肠癌组织标本ABCG2表达情况与CPT-11化疗疗效无相关性(P0.05)。结论结直肠癌组织中ABCG2蛋白的表达情况与CPT-11化疗方案疗效无相关性。     

PC-3悬浮成球细胞中ABCG2表达及其对化学治疗耐药性的实验研究

目的：探讨人雄激素非依赖性前列腺癌PC-3悬浮成球细胞中ATP结合盒膜转运蛋白G超家族成员2（ABCG2）的表达及其对化学治疗的耐药性。方法：体外无血清悬浮培养PC-3细胞,逆转录定量-PCR检测PC-3悬浮成球细胞中ABCG2 mRNA的表达,采用MTT法检测PC-3悬浮成球细胞对顺铂的耐药性,计算半数抑制浓度（IC50）,并与PC-3贴壁细胞作对比。结果：PC-3悬浮成球细胞可以在无血清培养条件下生存并形成悬浮细胞球,PC-3悬浮成球细胞中ABCG2 mRNA的相对表达水平是PC-3贴壁细胞的33．98倍（P〈0．05）,其IC50是PC-3贴壁细胞的4．26倍（P〈0．05）。结论：人PC-3悬浮成球细胞中ABCG2表达水平较高,该类细胞对化学治疗具有较强耐药性。     

CD24、CD133、P75NTR、ABCG2食管鳞癌中表达及与临床病理因素和淋巴结转移的关系

目的控讨CD24、CD133、P75NTR、ABCG2在食管鳞癌（ESCC）中表达及与临床病理因素和淋巴结转移（LNM）的关系。方法应用免疫组化SP法检测40例食管鳞癌（LNM阳性组与阴性组各20例）和20例正常食管标本中CD24、CD133、P75NTR、ABCG2蛋白表达,并对两组病例的检测结果及相关临床病理资料作对比研究。结果CD24、CD133、P75NTR、ABCG2蛋白食管鳞癌表达分别为72．5％、62．5％、60．0％、52．5％,与正常食管表达差异均有统计学意义（P〈0．05）;且与侵袭深度和LNM组与非转移组表达差异均有统计学意义（P〈0．05）;CD24、CD133表达呈正相关（P〈0．05）;这两组在癌侵袭深度（侵袭肌层与穿透肌层的癌）及LNM率分别是41．7％和62．5％有明显差异（P=0．002）。结论CD24、CD133、P75NTR、ABCG2蛋白食管鳞癌高表达,可能与癌侵袭深度和LNM相关,联合检测可能作为预测ESCC LNM和预后的参考指标。     

ABCG2/BCRP: Specific and Nonspecific Modulators

Multidrug resistance (MDR) in cancer cells is the development of resistance to a variety of structurally and functionally nonrelated anticancer drugs. This phenomenon has become a major obstacle to cancer chemotherapy seriously affecting the clinical outcome. MDR is associated with increased drug efflux from cells mediated by an energy‐dependent mechanism involving the ATP‐binding cassette (ABC) transporters, mainly P‐glycoprotein (ABCB1), the MDR‐associated protein‐1 (ABCC1), and the breast cancer resistance protein (ABCG2). The first two transporters have been widely studied already and reviews summarized the results. The ABCG2 protein has been a subject of intense study since its discovery as its overexpression has been detected in resistant cell lines in numerous types of human cancers. To date, a long list of modulators of ABCG2 exists and continues to increase. However, little is known about the clinical consequences of ABCG2 modulation. This makes the design of novel, potent, and nontoxic inhibitors of this efflux protein a major challenge to reverse MDR and thereby increase the success of chemotherapy. The aim of the present review is to describe and highlight specific and nonspecific modulators of ABCG2 reported to date based on the selectivity of the compounds, as many of them are effective against one or more ABC transport proteins.     

胶质瘤与恶性脑膜瘤患者肿瘤组织ABCG2、IGFBP-2表达及预后的关系分析

目的 探讨胶质瘤与恶性脑膜瘤患者肿瘤组织三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员2(ABCG2)、胰岛素样生长因子结合蛋白-2(IGFBP-2)表达及预后的关系.方法 选取资阳市第一人民医院确诊胶质瘤患者96例和恶性脑膜瘤患者38例,采用免疫组化法检测患者肿瘤组织中ABCG2、IGFBP-2阳性细胞的表达,计算其阳性细胞百分...     

Oral topotecan: Bioavailability,pharmacokinetics and impact of ABCG2 genotyping in Chinese patients with advanced cancers

Oral topotecan (Hycamtin^®) has been recently approved for the treatment of relapsed small cell lung cancer (SCLC) in 2007, however, the bioavailability and pharmacokinetic data of topotecan for Chinese patients is still limited. Xinze^® is a new and the only capsule formulation of topotecan used in China that is similar to Hycamtin^®. The current study aimed to investigate the absolute bioavailability and pharmacokinetics of Xinze^® in Chinese patients with advanced cancers. On day 1, an IV dose of 1.5 mg/m²/d as a 30 min continuous infusion was administered. Patients took the oral topotecan at one of two dose levels: 1.5 mg/m²/d (six patients) or 1.9 mg/m²/d (seven patients) on day 2. Plasma pharmacokinetics of total topotecan and topotecan in the lactone form were performed on both days using ultra-high-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry (UHPLC–MS/MS). Single-nucleotide polymorphisms (SNPs) identified in exon 5 (421C>A) and in exon 2 (34G>A) in ATP-binding cassette sub-family G member 2 (ABCG2) were analyzed by direct sequencing. Safety assessments were performed throughout the study. The maximum plasma concentration (C_max) reached at 1–2 h and the elimination half-life time (T_1/2) was approximately 4.2 h after oral administration. The absolute bioavailability of total topotecan in the 1.5 mg/m²/d and 1.9 mg/m²/d groups averaged 41.23 ± 11.8% and 36.00 ± 14.8%, respectively. The patients with heterozygous SNPs had essentially the same bioavailability and pharmacokinetics. The bioavailability of topotecan after oral administration illustrates good systemic exposure at dosages of 1.5 mg/m²/d and 1.9 mg/m²/d over a five-day schedule in Chinese patients. On a dose-normalized basis, the values of C_max and AUC_0–t for total topotecan in Chinese patients were higher than in Caucasians following oral and intravenous administration, while the T_1/2 was consistent.     

新疆地区维吾尔族和汉族人群ABCG2基因rs2231142位点多态性与高尿酸血症的相关性

目的探讨新疆地区维吾尔族和汉族人群ABC转运蛋白2(ABCG2)基因位点rs2231142的单核苷酸多态性(SNP)与高尿酸血症的关系。方法选取2013年2~12月体检的维吾尔族和汉族人群作为研究对象,并依据尿酸水平以及纳入和排除标准分为高尿酸血症组和健康对照组;采集血液样本,提取全血基因组DNA,PCR扩增各组ABCG2基因rs2231142位点,并对扩增产物用多重高温连接酶检测反应(i MLDR)进行SNP检测。结果总人群中汉族尿酸水平高于维吾尔族(t=10.595,P0.05);不同基因型(χ2=46.007,P0.05)及等位基因(χ2=17.924,P0.05)在两民族间的分布差异有统计学意义;维吾尔族和汉族高尿酸血症组尿酸水平均高于健康对照组(χ2维=7.796,P0.05;χ2汉=9.963,P0.05),两民族高尿酸血症组TT+GT基因型(χ2维=12.02,P0.05;χ2汉=12.28,P0.05)以及T等位基因(χ2维=8.625,P0.05;χ2汉=12.05,P0.05)频率均显著高于健康对照组;Logistic回归分析发现GT+TT基因型分别使得两民族患高尿酸血症的危险性上升了2.45和1.103倍(维吾尔族OR=2.45,95%CI=1.187~5.054,P0.05,汉族OR=1.103,95%CI=1.00~1.026,P0.05)。结论 ABCG2基因rs2231142位点SNP与维吾尔族和汉族高尿酸血症有一定关联,T等位基因可能是高尿酸血症的危险因素,G等位基因则可能是保护因素。     

悬浮球培养法制备ABCG2阳性表达胃癌细胞株

目的:探讨悬浮球培养法制备具有干细胞特性(ABCG2阳性表达)胃癌细胞株MKN45的可行性。方法:采用悬浮球培养法在含成纤维细胞生长因子(bFGF)及表皮生长因子(EGF)的无血清培养基中培养人胃癌细胞株MKN45,观察细胞球体的形成过程,并检测球体细胞及原代贴壁细胞中干细胞标志物ABCG2的表达水平。结果:在无血清培养基培养条件下,胃癌细胞MKN45能形成悬浮球体;球体细胞ABCG2表达水平高于原代贴壁细胞,差异有统计学意义(P0.05)。结论:悬浮球培养法可制备具有肿瘤干细胞特性的ABCG2阳性表达胃癌细胞株,为后续研究奠定了基础。     

基质金属蛋白酶在恶性血液病发病机制中作用的研究进展

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）在多种血液病中异常表达,它通过降解细胞外基质、影响黏附分子和细胞因子的表达和功能,参与造血干细胞的增殖和分化,影响造血干细胞对骨髓基质细胞的黏附,参与原始及幼稚造血细胞离开骨髓、浸润外周组织的过程,导致肿瘤细胞的免疫逃逸,与疾病的预后密切相关。本文就MMP的结构,MMP的调控机制,MMP与造血干／祖细胞的增殖和分化、血管生成及肿瘤免疫的关系等作一综述。