结核病易感基因的研究进展

结核病的发病是多因素综合作用的结果.随着人类基因组计划的完成,已有多个易感基因被发现,这些易感基因的发现和研究对于建立和健全结核病预防和控制措施起到不可忽视的作用.     

结核病及其易感基因的最近研究进展

结核的发展是多原因综合作用结果,随着人类的基因组计划完成,多个易感性基因已经被发现,中国是结核病高发国家,进行结核病因学探讨,可有效地推动结核病防治,这些易感基因的发现和研究对于建立和健全结核预防和控制措施起到不可忽视的作用。据调查,全世界大约1/3人数感染过结核菌,年均约300万人死于结核病,此病是单个感染因素引起病死率最高的病种。而感染者中仅1/10患病,提示结核病易感性与个体差异可能相关。有研究表明结核病的遗传易感性或抗性由多个基因共同控制,结核病易感性差异可能是由少数几个主效基因或多个微效基因共同决定的。宿主对结核菌的易感程度受遗传背景影响,宿主的免疫基因改变可能影响抗结核的免疫能力,影响其T细胞的调节作用和巨噬细胞的吞噬和清除能力,从而结核病临床表现以及其特征被影响。     

ASAP1基因影响结核易感性的研究进展

近年来,通过全基因组关联分析筛选结核病易感基因取得了丰硕成果,其中ASAP1作为新发现的结核易感基因引起了国内外广泛的关注。同时,关于ASAP1基因多态性影响人类结核易感性的生物学机制得到了初步的科学实验验证,为进一步高效精准地预防、控制和治疗人类结核病提供了可能。本文对ASAP1基因的功能和其多态性与结核病的相关性研究进行综述,初步总结ASAP1蛋白影响结核遗传易感的机制,为今后启发研究者充分考虑病原体、宿主、环境多因素及他们的相互作用来科学研究结核病易感性奠定基础。     

自然抗性相关巨噬细胞蛋白1基因及其与结核病的关系

结核病在世界范围内的卷土重来引起人们的再次关注。在感染人群中，发病个体仅占1／10，提示遗传背景差异可能与结核病易感性有关。自然抗性相关巨噬细胞蛋白1（natural resistance associated macrophage protein 1．NRAMP1）基因是目前研究较多的结核病易感基因之一，我们就NRAMP1基因及其与结核病的关系作一综述。     

飞行时间质谱与TaqMan探针技术在结核病易感性相关基因单核苷酸多态性筛选中的应用

目的 对比分析飞行时间质谱技术（MALDI-TOF）和TaqMan探针筛选与结核病易感性相关单核苷酸多态性（SNP）位点的结果,以及联合应用的方法学和效果评价.方法 选取2010年10月至2011年4月在深圳市第三人民医院收治并确诊的结核病患者400例为结核病组,对照组为同时期收集的健康体检者300名,利用MALDI-TOF对选取的7个SNP位点（rs2227476、rs1800795、rs56077270、rs1800797、rs2227484、rs2227472和rs2227473）同时进行基因分型,初步筛选易感SNP位点;与结核病易感相关的单个SNP位点,采用基于TaqMan探针技术的实时荧光定量PCR对同样的标本再进行基因分型,比较两种方法的准确性与敏感度;以rs2227473位点为实例对分型结果的基因频率进行分析,确定肺结核的易感SNP.结果 MALDI-TOF分型成功率为99.7％（698/700）,TaqMan探针技术为98.4％（689/700）;在基因分型过程中,MALDI-TOF与TaqMan探针方法对1例标本的分型结果不一致,经过对此分型结果进行了测序验证,MALDI-TOF的分型结果正确,MALDI-TOF在准确性和敏感度比TaqMan法稍高.位点rs2227473基因频率分析中,结核病组G等位基因频率（90.3％,722/800）明显高于对照组（82.5％,495/600）（x2=6.911,P=0.009）.结论 上述肺结核易感基因的筛选方法是可行的;实例分析中,将两种方法联合应用,发现了IL-22基因rs2227473位点等位基因G可能与肺结核发病相关,两位点中等位基因A可能为保护性基因.     

慢性胰腺炎候选易感基因的研究进展

已发现阳离子胰蛋白酶原（PRSS1）基因、囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因和胰分泌性胰蛋白酶抑制剂Kaza11型（SPINK1）基因突变可显著提高个体对慢性胰腺炎（CP）的易感性。大量研究结果显示CTRC基因很可能为CP易感基因研究的新热点;TNF-238A基因、UGT1A7基因、CASR基因或乙醇脱氢酶（ADH）、乙醛脱氢酶（ALDH）2及羧基酯脂肪酶（CEL）等与酒精代谢有关的基因等亦被认为有较好研究前景;GSTT-1＊A和角蛋白8的作用尚难界定;而血色素沉着症基因（HFE）、二氧化锰超氧化剂物歧化酶（MnSOD）和谷胱甘肽转移酶同工酶（GSTP1）基因很可能与CP无关。但这仅仅是研究的开始,为彻底阐明CP易感基因之谜尚需付出巨大努力。     

MBL基因多态性与新疆汉族人群结核病易感性的研究

目的探讨MBL基因多态性与新疆汉族人群结核病高发的关系。方法采用病例-对照研究方法和引物序列特异性PCR扩增（PCR-SSP）技术对新疆地区的231例肺结核患者和226例健康志愿者的MBL基因H/L、P/Q和A/B 3个多态性位点进行基因及单倍体分型,比较各等位基因及单倍体型的频率（f）,并计算优势比（OR）。结果对照组MBL基因AA基因型频率显著高于肺结核病例组（χ2=4.576,OR=0.613,P〈0.05）;而肺结核病例组MBL基因AB基因型频率显著高于健康对照组（χ2=4.821,OR=1.673,P〈0.05）。结论 MBL基因AA基因型与新疆汉族人群结核病负相关,其可能为当地汉族人群结核病的抵抗基因;而MBL基因AB基因型与新疆汉族人群结核病相关,其可能是当地汉族人群结核病的易感基因。     

肥胖症全基因组关联分析研究进展

肥胖症的产生是由遗传和各种环境因素相互作用的结果。肥胖易感基因可以为肥胖症机制的研究提供重要的视角。全基因组关联分析（GWAS）的出现为研究肥胖易感基因提供了重要的途径。GWAS近来已经发现与肥胖强烈相关的新的遗传学因素,如脂肪含量和肥胖相关基因（FrO）,胰岛素诱导基因2（INSIG2）,血小板型磷酸果糖激酶（PFKP）等。目前,通过GWAS发现的一些肥胖易感基因还存在着争议,有待更多具有统计效能的重复性试验来证实。     

结核易感基因-VDR基因的研究进展

随着人类基因组计划的完成和功能基因组学研究的进展,多种结核病易感基因被发现,其中VDR基因是主要的结核易感基因之一,国内外学者对其功能和作用机制进行了研究,并对其多态性在不同种族人群中进行了关联研究及家系连锁分析,探讨VDR基因的多态性与结核病易感性的关联,为揭示结核分枝杆菌感染的种族易感性差异机制奠定了理论基础.本文对这方面的研究进展做一综述.     

人类核酸外切酶1基因单核苷酸多态性与大肠癌易感性的研究

大肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，是多因素作用、多基因参与、多阶段发展的疾病，遗传因素在肿瘤的发生、发展中起重要作用[1]。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）是反映个体肿瘤遗传易感差异的一个重要方面，对认识肿瘤发生机制有重要意义。在实际应用中，其对肿瘤的预报预防、早诊早治发挥积极作用。人类核酸外切酶1（human exonuclease1，hEXO1）基因定位于人类染色体Iq42—43区域，含有14个外显子。大量研究表明，hFXO1在DNA的修复、复制、重组及染色体端粒稳定过程中起重要作用。主要表现在其与DNA错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白复合体的相互作用从而完成对DNA的错配修复。本研究采用四引物扩增受阻突变体系聚合酶链反应（tetra-primer ARMS PCR）基因分型技术，探讨山西地区汉族人群中hEXO1基因SNP与CRC遗传易感的关系。     

肉毒碱／有机阳离子转运体基因多态性与克罗恩病相关性的研究进展

克罗恩病（CD）是肠道慢性、节段性、透壁性、肉芽肿性炎症性疾病，其发病机制尚未明确，但遗传因素在CD的发病中起重要作用。近年研究将位于5号染色体上的肉毒碱，有机阳离子转运体（OCTN）1和OCTN2确认为CD易感基因，本文就OCTN基因多态性与CD相关性的研究进展作一综述。     

hBD-1、TNFα、mEH基因多态性与慢性阻塞性肺疾病的相关性研究

吸烟是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要环境危险因素。而目前惟一确定的COPD基因危险因素是氆。-抗胰蛋白酶缺乏，其他可能的易感基因有TNFα基因、mEH基因、人类β-防御素（hBD）-1基因、血红素氧合酶-1基因等。本研究对与COPD发病可能有关的TNF-α基因、hBD-1基因、mEH基因进行基因多态性分析，探讨其与COPD的相关性，为COPD的防治提供理论依据。     

内收蛋白α亚单位遗传多态性与原发性高血压

人群中约30%～50%的血压变异是由遗传因素决定的〔1〕,与原发性高血压（EH）发病相关的遗传基因可能赋予个体对EH 的易感程度.目前的遗传流行病学研究提示,内收蛋白（adducin）基因可能是 EH(尤其是盐敏感性EH)的易感基因,因此该基因多态性与EH的相关性受到广泛关注.本文就内收蛋白α亚单位（α-内收蛋白）基因多态性在其与高血压及其靶器官损害的关系以及其与利尿药物的相互作用等方面的研究进行综述.     

中国人群炎症性肠病易感基因多态性的研究进展

炎症性肠病（IBD）是一种多基因复杂疾病,其家族聚集性及同卵双生子高共患率的现象均提示遗传因素在IBD的发病中发挥重要作用.而不同的单核苷酸基因多态性（SNP）对IBD易感性的影响存在明显的种族、地区及人群差异性.近来国外研究显示,欧洲人群IBD的易感基因/位点多达99个,其中与克罗恩病（CD）及炎症性肠病（UC）均相关的有28个.过去一直认为IBD好发于西方国家,但近20年来,随着消化内镜技术的发展,亚洲及中东地区IBD的检出率明显增高,国内对基因多态性与IBD易感性关系的研究也逐渐增多,但与西方国家比较存在明显的东西差异.现对中国人群炎症性肠病易感基因多态性的研究进展综述如下.     

基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱在结核病领域的应用进展

基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)具有高通量、高速度、自动化等优点,成为生物大分子研究的重要工具。其在临床研究领域取得显著进展,在结核病研究领域的作用也日益凸显。作者主要介绍了MALDI-TOF MS在分枝杆菌菌种鉴定、结核病耐药性研究、结核病血清标志物的筛选、结核病易感基因多态性检测和抗结核药物代谢研究方面的应用进展,以加强对MALDI-TOF MS在结核病研究领域的认识。     

血管内皮细胞生长因子基因多态性与糖尿病肾病的相关性

目的研究血管内皮细胞生长因子（VEGF）基因多态性与糖尿病肾病（DN）的关系。方法单纯2型糖尿病（DM）组76例,DN组81例,健康对照（NC）组60例。UNIQ-10柱提取全血基因组DNA。标本基因型的判断用聚合酶链反应-限制性酶切片断长度多态性技术。Hardy-Weinberg平衡法检验各组基因频率的群体代表性。结果（1）DN组VEGF-460和＋405CC基因型频率和C等位基因频率明显高于DM组和NC组。（2）-460位点CC基因型DN患病率明显高于CT和TT基因型。＋405位点CC基因型DN患病率明显高于CG和GG基因型。（3）显示VEGF-460和＋405基因多态性均为DN发生的独立危险因素。结论（1）VEGF-460C/T基因多态性与DN发生有关。C等位基因可能是DN易感基因。（2）VEGF＋405G/C基因多态性与DN发生有关。C等位基因可能是DN的易感基因。     

AITD遗传易感性研究进展

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）主要包括桥本甲状腺炎和Graves病。遗传易感因素在AITD的发病中起重要作用。文章综述了人类白细胞抗原基因、促甲状腺素（TSH）受体基因、细胞毒性T淋巴细胞抗原－4基因、细胞因子及相关基因、甲状腺激素受体β基因、T细胞抗原受体基因、热休克蛋白70基因及补体C4基因、维生素D受体基因及某些新的基因位点在AITD遗传易感性中的作用。     

Graves病易感基因研究进展

Graves病（GD）与遗传因素密切相关，已发现人白细胞抗原（HLA）-Ⅱ类基因，细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）基因，促甲状腺素受体（TSH-R）基因和甲状腺球蛋白（Tg)基因等多个基因与GD存在一定的联系，另外，用全基因组扫描的方法确立了GD连锁基因位点GD-1，-2，-3，它们为GD遗传易感基因的研究提供了新的方向。     

单核苷酸多态性与阿尔茨海默病的研究进展

本文主要介绍了遗传因素参与阿尔茨海默病（AD）发病机制的研究进展,阐述了近年来国内外研究较多的与AD发病机制不同环节相关的易感基因,并从表观遗传学、基因或药物治疗方面,综述了如何阻断某些易感基因的表达通路,来抑制或延缓AD的发病进程。除了家族性AD的几个基因和载脂蛋白E的研究比较明确,其余的散发性AD易感基因尚有争议,其中种族差异性与样本量大小也是原因之一,故有待于进一步研究,为AD的早期诊断与基因治疗提出方向。     

ORMDL3基因多态性与哮喘相关性的研究进展

支气管哮喘是一种有明显家族聚集倾向的多基因遗传病，它的发生既受遗传因素又受环境因素的影响，至今约有100多个哮喘候选基因被发现，且多个已得到可靠的实验验证。Miram等。于2007年首次通过全基因组关联研究发现血清类黏蛋白1样蛋白3（ORMDL3）基因是同年研究中与哮喘相关度最高的易感基因，且该基因与哮喘的关联性已在多个种族中得到验证。了解ORMDL3与哮喘的相关性及其作用机制可能为哮喘的发生机制、早期诊断、治疗及一级预防提供新方向。现就该哮喘易感基因及其研究进展综述如下。