哺乳动物雷帕霉素靶蛋白介导的自噬在心血管疾病中作用的研究进展

自噬是生物进化过程中高度保守、依赖溶酶体的胞内降解途径。在心血管系统中,基础水平的自噬是维持心脏结构和功能稳态的一种机制;在应激状态下,自噬适度激活可保护心肌细胞免受应激损伤,而过度激活则会加重心肌损伤,从而参与多种心血管疾病的病理生理过程。生物体内存在多种自噬调控机制,其中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白是自噬的关键负调控因子,研究其介导的自噬在心血管疾病中的作用机制,有助于探索临床预防和治疗心血管疾病的新靶点。     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其与肝脏肿瘤关系的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。在细胞的生长、分化、增殖、迁移和存活上扮演了重要的角色。由于mTOR信号通路在细胞周期进程中发挥了重要作用，而细胞周期进程调节异常与许多疾病尤其是癌症的发生、发展有关，因此mTOR信号通路的失调可引起多种癌症。mTOR的特异性抑制剂雷帕霉素及其衍生物CCI-779能抑制mTOR的功能，使细胞阻滞在G1期，并引起凋亡。本文就mTOR信号通路及其与肝脏肿瘤的关系作一综述。     

27nt-miRNA通过靶向哺乳动物雷帕霉素靶蛋白调控血管平滑肌细胞凋亡及其分子机制研究

目的:探讨来源于一氧化氮合酶基因第四内含子的27碱基重复序列微小RNA(27nt-miRNA)对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)介导的主动脉血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡调控作用及潜在分子机制。方法:将大鼠主动脉VSMC分为空白对照组、雷帕霉素组、27nt-miRNA组、27nt-miRNA反义序列(anti-27ntmiRNA)组、阴性对照组。27nt-miRNA组:转染27nt-miRNA正义链慢病毒载体;anti-27nt-miRNA组:转染27ntmiRNA反义链慢病毒载体;阴性对照组:转染随机阴性序列慢病毒载体。除空白对照组外,雷帕霉素组与各转染组细胞给予100 ng/ml雷帕霉素诱导培养2 h诱导凋亡。荧光定量逆转录PCR(qRT-PCR)验证27nt-miRNA慢病毒稳转细胞株构建情况;CCK-8法、流式细胞术、qRT-PCR法与蛋白免疫印迹(Western blot)法分别检测各组细胞增殖能力、细胞凋亡率与周期分布以及mTOR、磷酸化-mTOR(p-mTOR)、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的信使RNA(mRNA)和(或)蛋白表达水平。结果:慢病毒转染VSMC后,27nt-miRNA稳转细胞株构建成功,雷帕霉素可抑制VSMC的mTOR mRNA与p-mTOR蛋白表达水平。与阴性对照组相比,27nt-miRNA组细胞的活力与增殖能力显著增强,且细胞凋亡率显著降低(P均<0.05),细胞周期G1期向S期分裂进程阻滞减弱(P<0.05);Bax和caspase-3蛋白表达量显著减少,Bcl-2蛋白表达量显著增加(P均<0.05);mTOR基因转录水平与p-mTOR蛋白表达水平均下降(P<0.05)。结论:27nt-miRNA通过负调控m TOR基因转录水平与蛋白磷酸化水平抑制VSMC凋亡,其机制可能与上调Bcl-2蛋白表达,下调Bax和caspase-3蛋白表达有关。     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和骨代谢的关系

骨代谢和稳态以骨重塑能力维持平衡,老年人骨质疏松常伴有骨重塑异常,即骨吸收大于骨形成。骨质疏松是常见的代谢性骨疾病之一,随着人口老龄化,其发病率急剧增加。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是一种进化保守的丝氨酸/苏氨酸激酶,它主要是通过控制细胞过程(如蛋白质合成、代谢和自噬等)调节机体生长和平衡。近年来,围绕“mTOR—骨代谢”的研究较为火热,因mTOR对骨形成或骨吸收的作用报道不一,本文着重对这一领域的研究结果作一综述,旨在为骨质疏松症的治疗寻找新的药物靶点和治疗方向。     

Notch信号通路与原发性肝癌关系的研究进展

Notch信号通路作为一种相对保守的细胞信号,对细胞命运起决定性作用。迄今已基本阐明Notch信号通路的主要成员及核心转导过程,随着研究的深入,人们逐渐认识到该信号通路影响肿瘤的生长和转移。原发性肝癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤之一,具有较高的发病率和病死率。目前研究表明Notch信号通路与肝癌的关系密切。本文除回顾Notch信号通路组件、转导过程及调控外,主要就肝癌中Notch信号通路组件的异常表达,调控Notch信号通路对肝癌细胞增殖、凋亡和转移的影响,以及Notch信号通路介导乙肝病毒HBx蛋白促进肝癌的发生等方面作一综述。     

mTOR信号通路与动脉粥样硬化

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,主要参与到两种信号通路的调节中。mTOR信号通路具有调控细胞生长、自噬、增殖和凋亡等生物学功能。mTOR可以调控动脉粥样硬化发生发展过程中内皮细胞的增殖与迁移、巨噬细胞的自噬和平滑肌细胞的增殖与迁移。通过不同时期抑制或激活mTOR可以稳定动脉粥样硬化易损斑块,防止动脉粥样硬化的发生发展。mTOR信号通路在动脉粥样硬化进展中发挥了多方面效应,本文主要针对mTOR信号通路与动脉粥样硬化做一综述,为临床治疗提供新的研究方向。     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及真核细胞启动因子4E在肺鳞癌组织中的表达及临床意义

目的 研究肺鳞癌组织中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及真核细胞翻译启动因子4E(eIF4E)的表达和临床意义.方法 用免疫组织化学SP法检测80例肺鳞癌癌组织、癌旁组织、淋巴结及正常肺组织中mTOR/eIF4E的表达情况,并分析它们的表达与相关临床参数的关系.结果 肺鳞癌组织中mTOR和eIF4E的表达明显高于对照组(P＜0.05).并与肿瘤直径、淋巴结转移明显相关(P＜0.05),TNM分期中Ⅰ期与Ⅲa期比较mTOR、eIF4E水平有显著性差异,而与患者淋巴结转移的多少、性别、年龄、吸烟无关.mTOR和eIF4E的表达呈正相关(r=0.376,P=0.001).结论 肺鳞癌组织中mTOR和eIF4E表达明显增加.mTOR和eIF4E可能在肺鳞癌的发生、发展中起一定作用.     

Wnt/β-catenin信号通路相关分子在肝癌靶向治疗中的研究进展

肝癌发病率及病死率均较高Wnt/β环连蛋白(β-catenin)信号通路中多个环节发生异常改变都可能与肝癌发生、发展密切相关,着力于该信号通路的靶向治疗成为研究的热点。目前,在肝癌中开展了以Wnt/β-catenin信号通路激活起始分子Wnt蛋白、胞膜Wnt受体和辅助受体、胞膜胞内信号传递衔接子、胞内复合体、核内转录复合体及信号通路抑制子为靶点的实验研究,应用前景广阔,但真正运用于临床尚需时日。     

DKK蛋白家族在原发性肝癌中的作用

肝脏肿瘤是男性中排名第五位的恶性肿瘤,而其死亡率却位居第二位;相反在女性所患肿瘤中肝癌的恶性程度及其致死率分别排在第七和第八位[1]。原发性肝癌是肝脏肿瘤中最常见的一种恶性肿瘤,其发病率随着年龄的增长有所增高,近年来呈现出年轻化趋势,因而对原发性肝癌的相关研究也不断地深化。近年来一些研究发现DKK蛋白家族的异常表达与原发     

mTORC2信号通路调节上皮细胞钠通道的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶蛋白质家族成员。mTOR进化上高度保守,可整合营养、能量及生长因子等多种细胞外信号,在细胞生长、增殖、凋亡及自噬等过程中发挥极为重要的作用。在生物体内,mTOR有2种多蛋白复合物:mTORC1和mTORC2,目前mTORC1信号通路与肿瘤的关系研究较多,而对mTORC2的研究相对较少,近年来有研究发现mTORC2信号通路参与了上皮细胞钠通道的调节作用。     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白参与结缔组织病继发肺动脉高压相关机制研究进展

肺动脉高压是CTD起病隐匿且预后极差的并发症, 是导致患者死亡的主要原因之一, 以进行性肺血管阻力增高为临床特征。多种细胞增殖导致肺动脉管壁增厚、毛细血管前动脉的缺失和血管周围炎性细胞的浸润导致肺血管重塑, 肺血管床的缺失和梗阻性重塑是肺血管阻力增高的原因。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种保守的丝氨酸-苏氨酸激酶(AKT), 属于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)相关激酶家族, 参与构成PI3K-AKT-mTOR通路, 是调控细胞增殖、迁移、分化和蛋白质合成的主要信号通路之一。     

原发性肝癌中FADD蛋白表达及其与细胞凋亡关系研究

研究Fas相关死区蛋白在肝癌中的表达 ,并探讨其与HCC中细胞凋亡的关系。免疫组织化学方法检测FADD蛋白表达 ,原位末端标记检测HCC细胞凋亡。 2 0例 (2 5 6 % )HCC表达FADD蛋白。与癌旁非癌肝组织相比(10 / 16 ,6 2 5 % ) ,HCC中FADD阳性率显著降低 (P <0 0 5 )。 36例分化中等良好的HCC中 ,12例 (33 3% )表达FADD ,略高于分化差的HCC中的阳性率 (8/ 4 2 ,19 0 % ) ,但差别没有显著性意义。Ⅰ /Ⅱ级HCC中 ,16例为FADD阳性 (16 / 4 2 ,38 1% ) ,而Ⅲ /Ⅳ级HCC中的阳性率仅为 11 1% ,差别有显著性意义 (P <0 0 5 )。所有标本中均可检测到凋亡的细胞 ,FADD蛋白中等至强阳性的HCC中 ,细胞凋亡程度较高 ,与FADD表达弱阳性或阴性的HCC相比 ,差别有显著性意义 (P <0 0 5 ) ,而癌旁非癌肝组织中 ,FADD蛋白表达细胞凋亡程度无关 (P >0 0 5 )。FADD蛋白表达减少在HCC的发生中起重要作用 ,FADD蛋白表达强度与HCC细胞凋亡密切相关     

靶向Hippo信号通路治疗原发性肝癌的研究进展

<正>原发性肝癌(肝癌)是临床常见恶性肿瘤,包括肝细胞癌(HCC)和肝内胆管细胞癌(ICC)。近年来,肝癌发病率呈不断上升趋势,2020年全球原发性肝癌发病率为4.7%,死亡率为8.3%,位居全球常见恶性肿瘤第5位和肿瘤致死病因第3位^[1]。因早期诊断难,且具有高转移、高复发等特点,大多数患者确诊时已处于中晚期,导致肝癌预后差,5年生存率低于15%^[2]。     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路在心脏发育和重构中作用的研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其行使生理功能主要通过两种不同的蛋白质复合体mTORC1和mTORC2。mTORC1调节蛋白质的合成、细胞的生长增殖,而mTORC2调节细胞的存活。研究表明,mTOR在心脏发育和重构中发挥关键调节作用。寻找心脏特异性mTORC1的抑制剂,而不损害其生理功能,可能为心血管疾病治疗提供新思路。     

Hippo信号通路与原发性肝癌发生发展及治疗研究进展

Hippo信号转导通路首先在果蝇体内被发现,是一条高度保守、抑制细胞生长的信号通路.其核心分子包括Hpo、Sav、Wts、Mats及下游效应因子YAP/TAZ,在人类中有对应的同源类似物,分别为哺乳动物STE20蛋白样激酶家族1/2(mammalian STE20 protein-like kinase 1/2,MST1/2)、萨尔瓦多家族1(salvatore family 1,SAVl)、大肿瘤抑制基因1/2激酶(large tumor suppressor gene 1/2 kinase,LATS1/2)和MOB激酶激活物1A/1B(mob kinase activator 1A/1B,MOB1A/1B).当该通路失活时,可促进癌细胞存活、增殖、侵袭性迁移和转移,该过程可见于肝癌、肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、以及黑素瘤和胶质瘤等多种癌症中,可导致化疗、放疗或免疫治疗耐药的发生.因此,本文旨在综述Hippo信号通路对肝癌发生发展及治疗的影响,以期为肝癌新的靶向疗法提供参考.     

NOTCH3信号通路与肝癌研究进展

Notch3是细胞Notch家族重要成员之一,其在进化上高度保守,可与相邻细胞的配体结合而被激活,通过调控下游基因,维持着细胞增殖、分化、凋亡之间的平衡,对细胞的命运起着决定性作用.近年研究表明Notch3信号通路与肝癌的发生发展关系密切.本文就Notch3信号通路与肝癌关系作一综述. 一、NOTCH信号通路的组成及调控 Notch基因于1917年由Morgan等在果蝇体内发现,之后研究发现Notch还广泛分布和表达于无脊椎动物及哺乳动物体内,它属于跨膜受体蛋白家族.     

Survivin,Caspase-3蛋白在原发性肝癌中的表达及意义

目的:研究原发性肝癌组织及癌旁组织中survivin、caspase-3的表达及其与细胞凋亡的关系.方法:收集原发性肝癌组织及相应癌旁组织标本40例,免疫组织化学方法检测其survivin、caspase-3蛋白表达,原位末端转移酶标记(TUNEL)法检测凋亡指数.结果:85%(34/40)的肝癌组织表达survivin蛋白,而癌旁非肝癌组织内无1例呈阳性表达.survivin蛋白表达的阳性率在肝内转移者为93.5%,显著高于无肝内转移者(55.6%,P＜0.05);在门静脉癌栓浸润者为92.8%,显著高于无门静脉癌栓浸润者(66.7%,P＜0.05).37.5%(15/40)的肝癌组织内可见到caspase-3阳性表达,77.5%(31/40)癌旁组织可见不同程度caspase-3阳性表达,两者比较差异有显著性意义(P＜0.05).所有肝癌组织标本中均可检测到凋亡细胞,但survivin表达阳性者的凋亡指数(1.152%±0.326%)显著低于survivin表达阴性者(4.502%±0.830%,P＜0.05);而caspase-3表达阴性者的凋亡指数(5.016%±0.370%)显著高于caspase-3表达阴性者(1.927%±0.237%,P＜0.05).34例survivin表达阳性组织中有10例见caspase-3表达阳性(29.4%),而6例survivin表达阴性组织中有5例见caspase-3阳性表达(83.3%),两者比较差异有显著性意义(P＜0.05).结论:survivin在肝癌组织中选择性表达,与肿瘤转移、血管浸润等恶性生物学行为有关,survivin对凋亡的抑制可能是其参与肝癌发生的重要机制,其作用机制可能涉及到caspase-3蛋白的抑制.     

雷帕霉素靶蛋白在酵母寿命中的作用机制研究进展

酵母作为经典的模式生物,既具有原核生物生长快、基因操作简便的特点,又具有真核生物翻译后加工修饰功能的特点,已作为衰老研究及寿命相关基因鉴定的理想研究模型.营养反应激酶雷帕霉素靶蛋白(TOR,target ofrapam-ycin),在进化上高度保守,可通过调节细胞应激反应、自噬作用、代谢和核糖体生成及控制氮源碳源的代谢等生物过程影响细胞生命周期.近年来研究表明TOR与衰老进程关系密切,因此本文拟就TOR蛋白在酵母寿命研究中的最新进展进行综述,以期为高等生物衰老的研究提供线索.     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路及其下游蛋白在胃癌组织中的活化及临床意义

目的 研究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路相关蛋白mTOR和真核起始因子4E结合蛋白1(4E-BP1)在胃癌组织中的活化情况及其临床意义.方法 利用免疫组织化学技术观察38例手术患者胃癌组织中mTOR和4E-BP1的活化情况,采用卡方检验及Kruskal-Wallis检验分析磷酸化mTOR及4E-BP1在癌区、癌旁和正常胃黏膜组织中表达的差异,以及各种临床病理参数间的表达差异.结果 磷酸化mTOR在胃癌组织中的阳性表达率高于匹配的癌旁及正常组织[71.1 ％(27/38)比50.0％(19/38)比44.7 ％(17/38);x2=11.031,P=0.026],其下游的4E-BP1在胃癌组织中的阳性表达率也高于匹配的癌旁及正常组织[68.4％ (26/38)比57.9％ (22/38)比28.9％(11/38);x2=13.943,P=0.007].磷酸化mTOR和4E-BP1与肿瘤Lauren' s分型、浸润分期、分化程度、淋巴结转移及患者年龄等无关,但胃癌组织中活化的4E-BP1在不同大小肿瘤间表达差异有统计学意义(H=3.86,P＜0.05).结论 mTOR信号通路在胃癌发生中存在过度激活,其下游蛋白4E-BP1磷酸化程度在不同大小肿瘤中存在差异.