BRCA1与结直肠癌关系的研究进展

乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1, BRCA1)是著名的肿瘤易感基因,它编码的蛋白质在正确修复受损DNA中起至关重要的作用。目前国内外关于BRCA1的报道多集中在乳腺癌和卵巢癌的遗传易感性方面,关于BRCA1在结直肠癌（colorectal cancer, CRC）中的效用知之甚少,本文将综述BRCA1基因突变、mRNA及蛋白表达与CRC关系的研究进展及其潜在的治疗作用。     

BRCA基因突变卵巢癌的治疗进展

卵巢癌是女性生殖系统肿瘤中最为致命的恶性肿瘤,大多在晚期被诊断出来,这在很大程度上导致了卵巢癌的预后不佳。乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility genes,BRCA)是一种重要的DNA同源修复基因,在正常的细胞DNA修复机制中起主要作用,其突变会导致同源重组缺陷,从而影响基因组的稳定性,导致肿瘤的发生。近年来,BRCA基因检测已经成为卵巢癌风险评估、预后、治疗和预防的关键步骤。     

乳腺癌易感蛋白2的结构和功能

背景乳腺癌易感蛋白2(breast cancer susceptibility protein 2,BRCA2)是由乳腺癌易感基因2编码的一种在维持哺乳动物细胞染色体稳定及DNA损伤生物应答中发挥重要作用的肿瘤抑制因子.许多研究表明BRCA2蛋白与遗传性乳腺癌、卵巢癌及范康尼氏贫血症的发生具有密切关系,猜测其与双链DNA损伤修复有关,但具体作用模型与机制仍不清楚.目的回顾关于BRCA2蛋白结构与DNA损伤修复的研究,明确BRCA2蛋白在双链DNA损伤修复中的作用机制.研究选择选择关于BRCA2蛋白及DNA损伤修复的文献.数据来源进行全面的检索,检索手段包括电子检索、手工检索及个人通信等.数据提取对检索到的BRCA2蛋白及DNA损伤修复的相关研究文章信息进行综述.主要观察指标BRCA2蛋白的结构及其在DNA损伤修复中的作用模型与机制.结果BRCA2蛋白在肿瘤抑制过程中行使重要功能,其C末端DBD中的DNA结合活性与BRC模体中的RAD51蛋白结合活性在双链DNA损伤修复的同源重组过程中起着直接作用.结论BRCA2蛋白在双链DNA损伤修复中发挥重要作用,但其具体过程与整个信号通路仍需进一步研究证实,其有望开发为治疗与DNA损伤相关疾病的新靶点,为其预防康复提供理论依据.     

靶向高通量测序检测卵巢癌患者易感基因突变与临床特征的相关性研究

目的　探讨卵巢癌易感基因突变与临床特征的关系。方法　采用靶向高通量测序技术对35例卵巢癌患者的外周血进行BRCA1,BRCA2,CHEK2,PALB2,BRIP1,TP53,PTEN,STK11,CDH1,ATM,BARD1,MLH1,MRE11A,MSH2,MSH6,MUTYH,NBN,PMS1,PMS2,RAD50和RAD51C共21种易感基因进行测序,结合临床资料分析基因突变与卵巢癌的相关性。结果　卵巢癌患者多以高级别浆液性卵巢癌晚期为主。35例卵巢癌患者中共检出已知致病突变19例,突变率54.3%,其中BRCA1基因突变7例（20.0%）,BRCA2基因突变4例（11.4%）,RAD51C基因突变2例（5.7%）,CHEK2,ATM,RAD50,MSH2,MRE11A和TP53基因突变各1例。BRCA1/2基因突变和高级别浆液性卵巢癌相关（P=0.034）,和家族史显著相关（P=0.003）,与年龄、FIGO分期无显著相关性（P>0.05）。另外,发现两种新的基因突变,包括BRCA1基因c.438delC和RAD51C基因c.390_391delAA。结论　BRCA1和BRCA2是卵巢癌最主要的胚系突变基因,该基因突变与遗传性卵巢癌显著相关。高通量基因测序技术可有效检测卵巢癌胚系易感基因的突变情况,为卵巢癌的早期诊断和预防提供科学依据。     

乳腺癌易感蛋白2的结构和功能

背景：乳腺癌易感蛋白2(breast cancer susceptibility protein 2，BRCA2)是由乳腺癌易感基因2编码的一种在维持哺乳动物细胞染色体稳定及DNA损伤生物应答中发挥重要作用的肿瘤抑制因子。许多研究表明：BRCA2蛋白与遗传性乳腺癌、卵巢癌及范康尼氏贫血症的发生具有密切关系，猜测其与双链DNA损伤修复有关，但具体作用模型与机制仍不清楚。目的：回顾关于BRCA2蛋白结构与DNA损伤修复的研究，明确BRCA2蛋白在双链DNA损伤修复中的作用机制。研究选择：选择关于BRCA2蛋白及DNA损伤修复的文献。数据来源：进行全面的检索，检索手段包括电子检索、手工检索及个人通信等。数据提取：对检索到的BRCA2蛋白及DNA损伤修复的相关研究文章信息进行综述。主要观察指标：BRCA2蛋白的结构及其在DNA损伤修复中的作用模型与机制。结果：BRCA2蛋白在肿瘤抑制过程中行使重要功能，其C末端DBD中的DNA结合活性与BRC模体中的RAD51蛋白结合活性在双链DNA损伤修复的同源重组过程中起着直接作用。结论：BRCA2蛋白在双链DNA损伤修复中发挥重要作用，但其具体过程与整个信号通路仍需进一步研究证实，其有望开发为治疗与DNA损伤相关疾病的新靶点，为其预防康复提供理论依据。     

BRCA1和BRCA2基因外显率研究概况

大约5％～10％的乳腺癌与遗传因素有关,在早发性乳腺癌（＜35岁）中,25％ ～ 40％由遗传因素所致,而在这些由遗传因素引起的乳腺癌中,60％ ～ 75％为BRCA1/2胚系突变所致[1-2].全基因组连锁分析和克隆定位已证实,BRCA1和BRCA2是高外显的乳腺癌易感基因.在西方,一般人群到70岁时患乳腺癌的风险约为7％,但若携带BRCAI/2胚系突变基因,携带者到70岁时患乳腺癌的风险显著增高[3].卵巢癌是遗传性乳腺和卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer,HBOC）综合征的突出表型,约48％和27％的遗传性卵巢癌分别由BRCA1和BRCA2突变所致[4].BRCA1/2胚系突变携带者终生患卵巢癌的风险也显著增高[5].此外,BRCA1/2胚系突变与其他一些肿瘤如前列腺癌、胰腺癌等风险增高也有关[5].因而,BRCA1/2基因突变外显率的研究具有重要意义,它可用于评估突变基因携带者患某些肿瘤的风险,从而指导对遗传高危人群的早期诊断和早期预防.通常,外显率指突变携带者到70岁时患某种肿瘤的风险[6].本文将对BRCA1/2突变基因携带者70岁时患乳腺癌、卵巢癌、对侧乳腺癌、男性乳腺癌等肿瘤的风险研究作一综述,为遗传咨询双方提供参考,现综述如下.     

上皮性卵巢癌保留生育功能治疗的临床应用

上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)是临床上最为常见的一种卵巢癌组织学类型,其致死率位居女性生殖系统恶性肿瘤的首位。近年来,EOC的发病年龄呈年轻化趋势,如何在有效治疗肿瘤的同时保留患者的生育功能,成为医患双方共同面临的选择与挑战。随着现代临床诊疗技术的日益进步,为部分年轻卵巢癌患者保留生育功能提供了可能。EOC的保留生育功能治疗日益成为多学科交叉、基础与临床转化密切结合的学术界研究热点。     

微小RNA-92在上皮性卵巢癌患者血清中的筛查

目的检测微小RNA-92(microRNA-92,miR-92)在上皮性卵巢癌患者及健康人血清中的表达,分析miR-92与上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)病人的分期及预后的关系,为寻找一种新型的、无创的用于EOC患者早期筛查及判断预后的标志物提供理论依据。方法采用实时定量PCR(qRT-PCR)的方法检测50例EOC患者和50例健康人群血清中miR-92表达,应用ROC曲线评价其临床诊断价值,并对miR-92的表达与临床病理特征之间的相关性进行分析,评价其判断预后的临床价值。结果 miR-92作为EOC筛查的标志物具有可行性,受试者工作特征曲线下面积达0.803;miR-92在EOC患者血清中的表达量显著高于正常对照组(P0.05);其表达水平随EOC患者临床分期的进展呈上升趋势,有淋巴结转移组显著高于无淋巴结转移组(P0.05)。其表达水平与EOC患者年龄等因素无关。结论 miR-92在EOC患者血清中的表达高于健康人群,提示其可能在EOC的发生发展过程中发挥致癌基因的作用,miR-92有望成为EOC早期筛查和评估预后的特异性生物标志物。     

宁夏地区回族女性散发性乳腺癌易感基因BRCA1/BRCA2突变的研究

摘要：目的：研究宁夏地区回族女性散发性乳腺癌中BRCA1/BRCA2基因 (breast cancer susceptibility gene 1/2)的突变位点及携带情况。 方法：收集60例回族居民乳腺癌石蜡包埋组织标本及15例乳腺小叶增生或纤维腺瘤标本。PCR和DNA直接测序法检测BRCA1基因第2、11和20号外显子和BRCA2基因第11号部分外显子突变情况。 结果：60例乳腺癌BRCA1基因有10例突变,突变率为16.7%,突变位点均位于BRCA1基因。15例对照均未检出突变且淋巴结转移与未转移组间BRCA1基因突变率差异（30.8%与5.9%）有统计学意义（P＜0.05）。 结论：BRCA1基因突变可能与宁夏回族女性乳腺癌发生相关。     

范可尼贫血发病机制研究：FA-BRCA网络

范可尼贫血（fanconianemia,FA）是一种较少见的常染色体或x染色体连锁遗传疾病,基本特征为染色体的不稳定性,表现为细胞对DNA交联剂如丝裂霉素C（MMC）、二氧环丁烷（DEB）等高度敏感。目前已发现至少有13个亚型基因（FA—A、B、C、D1、I）2、E、F、G、I、J、L、M、N）,其编码蛋白与乳腺肿瘤易感基因蛋白（BRCA1和BRCA2）组成一个复杂的功能网络,调节DNA损伤修复。FA基因突变导致DNA损伤修复功能受损,是FA的主要的发病机制之一,同时与许多肿瘤的发生发展有着密切的联系。本文综述了近年来该方面的研究进展。     

预防性切除双附件降低高级别浆液性卵巢癌风险的临床研究

正高级别浆液性卵巢癌是卵巢上皮性恶性肿瘤中最常见的组织学类型,约占70%,大多数患者发现时已是晚期阶段。高达20%的高级别浆液性卵巢癌患者携带基因BRCA1或2的突变,突变患者常常表现为明显的乳腺-卵巢肿瘤家族史[1]。BRCA1或2基因是肿瘤抑制基因,在染色体损伤的修复中     

发现乳腺癌和卵巢癌新的易感基因RAD51C

15年前已发现的乳腺癌和卵巢癌易感基因BRCAl和BRCA2对癌症的预测和治疗，尤其对家族性病例的预测是一个很大的突破。日前，由慕尼黑工业大学AlfonsMeindl教授的研究团队和德国、英国、美国的其他研究团队一起，找到了一个新的乳腺癌和卵巢癌易感基因，该研究结果已发表在《自然遗传学》（NatureGenetics）在线上。通过这种易感性基因的检测可以为妇女乳腺癌和卵巢癌提供一种早期识别和更加个性化的治疗方案。     

光学显微成像技术在卵巢癌早期诊断上的应用研究进展

<正>卵巢癌(ovarian cancer)为妇科三大恶性肿瘤之一，其病死率为女性生殖道恶性肿瘤之首，且呈逐年上升的趋势^[1]。卵巢恶性肿瘤包括多种病理类型，其中约80%为上皮性癌(epithelial ovarian cancer, EOC)。由于卵巢位于盆腔深处，其病变早期时往往没有特异的临床症状，而出现症状时70%的患者已处于晚期。据统计，早期卵巢癌患者治疗后5年生存率可高达90%,而晚期卵巢癌5年生存率仅为30%-40%^[2]。目前，     

多柔比星对p53缺陷细胞MDA-MB-231表达乳腺癌易感基因1和聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶的影响

目的探讨阿霉素对p53缺陷乳腺癌MDA-MB-231细胞表达脱氧核糖核酸(DNA)损伤修复相关蛋白乳腺癌易感基因1(BRCA1)和聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP-1)的影响。方法免疫印迹(Westernblot)检测不同浓度阿霉素干预后MDA-MB-231细胞表达BRCA1和PARP-1及其PARP-1活性的动态变化。结果阿霉素干预后BRCA1和PARP-1活性呈现出不同的变化:阿霉素能抑制PARP-1的活性,但当给予恢复一定时间时,PARP-1活性将有所上调(0.5、1、1.5、2μmol/L浓度下PARP-1光密度比值4.998、5.356、5.626和6.047vs对照组3.320);BRCA1表达不受时间影响,但在低浓度呈现高表达,当浓度达到2μmol/L时BRCA1表达有所下调但然高于对照组(0.784vs0.612);而PARP-1表达在整个过程中基本无变化,随着阿霉素浓度提高,其断裂有所增加;阿霉素能诱导MDA-MB-231细胞凋亡,在2μmol/L浓度时细胞凋亡率增加至6.2%,差异有统计学意义(P<0.01)。结论阿霉素持续作用能抑制人MDA-MB-231乳腺癌细胞的PARP-1活性,但一定恢复时间能增强PARP-1活性;阿霉素对BRCA1蛋白表达影响呈现先增加后减少的趋势。     

丝氨酸蛋白酶抑制剂在卵巢癌发展和血管生成中的作用机制研究

目的研究丝氨酸蛋白酶抑制剂(mammary serpin,MASPIN)在卵巢癌的发展和血管生成中的作用。方法采用免疫组化LsAB法对31例正常卵巢组织、35例上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)标本进行MASPIN、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达检测,分析它们与卵巢癌临床病理特点的关系;MASPIN真核表达质粒体外转染卵巢癌SKOV3细胞,用细胞免疫化学及半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测转染后卵巢癌细胞中VEGF的蛋白质和mRNA表达变化。结果 MASPIN、VEGF在卵巢癌中的表达与正常卵巢组织相比明显上调(P<0.05);MASPIN蛋白表达与非浆液性卵巢癌、低临床分期、无腹水形成差异有统计学意义((P<0.05);VEGF蛋白表达与卵巢癌腹水形成差异有统计学意义(P<0.05);卵巢癌中MASPIN蛋白表达与VEGF呈负相关(r=-0.738,P<0.05);细胞免疫组化及半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法均证实转染MASPIN cDNA的SKOV3细胞中VEGF的表达明显弱于转染空载体组和未转染组(P<0.05),而后两者之间差异无统计学意义(P>0.05)。结论 MASPIN在卵巢癌的发展过程中可能仍发挥着肿瘤抑制基因的作用。MASPIN能从蛋白质和mRNA水平下调卵巢癌中VEGF的表达,并可能通过这一机制抑制卵巢癌血管生成。     

上皮性卵巢癌中MRP1、BCRP、BRCA1基因的表达及其意义

目的探讨MRP1、BCRP、BRCA1在上皮性卵巢癌中的表达情况及其意义。方法 47例上皮性卵巢癌患者卵巢组织标本,根据耐药情况分为耐药组(22例)和敏感组(25例),另选正常卵巢组织标本作为对照组(20例)。采用实时荧光定量PCR技术对上皮性卵巢癌组织和正常卵巢组织中MRP1、BCRP、BRCA1基因的表达情况进行检测。结果 MRP1在上皮性卵巢癌组织中的表达量和表达率均高于正常卵巢组织;BCRP在上皮性卵巢癌组织表达量和表达率均低于正常卵巢组织(P0.05);BRCA1在上皮性卵巢组织中的表达量和表达率与正常卵巢组织比较差异无统计学意义(P0.05)。耐药组MRP1、BRCA1表达量和表达率均高于敏感组;BCRP表达量和表达率均低于敏感组(P0.05)。结论 MRP1和BCRP在上皮性卵巢癌组织中的表达量会显著增加,BRCA1表达量变化不大。MRP1和BCRP表达量的增加可能与化疗耐药有关,影响患者疗效。     

BRCA1和RAD51在食管鳞癌组织中的表达及临床意义

[目的]探讨乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1,BRCA1)和RAD51在食管癌组织中的表达及其意义.[方法]采用SP免疫组织化学法检测120例食管鳞癌和癌旁正常组织及60例上皮内瘤变患者BRCA1和RAD51的表达情况并比较,分析BRCA1和RAD51的阳性表达与临床病理特征间的关系,COX回归分析影响食管鳞癌预后的因素.[结果]BRCA1在食管鳞癌中阳性表达主要定位于细胞质,BRCA1的阳性表达显著高于上皮内瘤变组织和癌旁正常组织(P<0.05).RAD51在食管鳞癌阳性表达定位于细胞核,其阳性表达明显高于上皮瘤变组织和正常食管黏膜组织(P<0.05).相关性分析显示BRCA1与RAD51在食管鳞癌组织中的表达呈正相关(P<0.05).淋巴结转移和RAD51是影响食管鳞癌患者预后的主要因素.[结论]BRCA1和RAD51在食管鳞癌中的阳性表达与患者预后不良有关,有望成为评估食管鳞癌生物学行为新的生物标志物.     

BRCA1基因与乳腺癌的诊断治疗

乳腺癌易感基因1（BRCA1）是乳腺癌的危险因素之一,是迄今为止发现的与乳腺癌发生相关的最重的抑癌基因。其在遗传性乳腺癌患者中具有高的突变率,已成为国外临床评估女性患乳腺癌风险和指导治疗方案选择的重分子标志物。本文主介绍了BRCA1基因的结构和功能;常用BRCA1基因检测方法,如蛋白质截断测试、单链构象多态性检测、变性高效液相色谱分析技术、多重连接探针扩增技术、高分辨率熔解曲线;BRCA1基因在中国乳腺癌人群中突变情况;BRCA1基因在外科治疗和抗肿瘤药物选择方面中的应用等。     

高通量测序技术检测乳腺癌患者BRCA1、BRCA2基因的意义

目的采用高通量测序技术检测乳腺癌易感基因(BRCA)1和BRCA2,并探讨BRCA1、BRCA2在家族性乳腺癌筛查中的意义。方法选取7例女性乳腺癌患者及12名健康女性,采用高通量测序技术对BRCA1、BRCA2基因进行测序分析,用Sanger测序法验证检出的位点并对新发BRCA1基因突变位点携带者的家庭成员进行检测。结果 7例乳腺癌患者中,检测出1例致病性突变BRCA2(c.5073dupA),1例可能致病的突变BRCA1(c.3343GT)及1例临床未明意义的突变BRCA2(c.1211AT);12名健康女性中均未检测出BRCA1、BRCA2基因的可疑致病突变位点;携带BRCA1(c.3343GT)突变的家系中有2名乳腺癌患者。结论BRCA1(c.3343GT)是首次发现的遗传性乳腺癌的可能致病性变异位点,其携带者家系中乳腺癌发病率明显升高,建议对其他携带者加强随访,尽早进行手术或药物干预。     

多西他赛联合奈达铂治疗对卵巢癌患者血清VEGF、CA125和LPA的影响

目的通过研究多西他赛联合奈达铂对上皮性卵巢癌(Epithelial ovarian cancer,EOC)患者血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、CA125和溶血磷脂酸(Lysophosphatidic acid,LPA)的影响,以期为EOC的临床诊断、预后及寻求新的治疗靶点提供一定的实验室依据。方法选取2016年7月-2018年7月在我院接受多西他赛联合奈达铂治疗的上皮性卵巢癌(EOC)患者80例作为实验组,同时选取在我院体检的80例健康女性作为对照组,在治疗前和治疗4个疗程采集患者静脉血进行VEGF、CA125和LPA检测以及治疗后效果评估,比较各指标在各组间的变化,以及使用pearson或spearman相关性分析进行化疗后各指标间的相关性分析。结果化疗前,EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平显著高于对照组(P0.05);化疗后,EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平显著低于治疗前(P0.05);化疗后,EOC患者血清VEGF、CA125和LPA水平较正常对照组相比较无统计学差异(P0.05)。80例患者经过多西他赛联合奈达铂方案化疗治疗4个疗程后,完全缓解者36例,部分缓解者32例,疾病稳定者10例,疾病进展者2例,总治疗有效率为85.0%,化疗效果越好,血清VEGF、CA125和LPA水平越低。对治疗后,各生物学指标进行pearson或spearman相关性分析:VEGF与CA125呈正相关性(r=2.30,P0.05),与LPA呈负相关性(r=-2.40,P0.05);CA125与LPA呈负相关性(r=-2.34,P0.05)。结论多西他赛联合奈达铂可以明显降低上皮性卵巢癌患者血清VEGF、CA125和LPA水平,临床治疗效果明显,有助于延长上皮性卵巢癌患者的生存率,值得进行临床推广应用。