hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化结合微卫星不稳定性检测在遗传性非息肉病性结直肠癌家系筛选中的作用

目的 探讨hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化结合微卫星不稳定性检测在遗传性非息肉病性结直肠癌家系筛选中的敏感性、特异性及临床应用价值。方法 对12例符合Amsterdam标准的HNPCC患者和16例散发性结直肠癌患者的肿瘤标本进行hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化检查和微卫星不稳定性检测。结果 hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化筛选HNPCC家系的敏感性为91．7％,特异性为87．5％;微卫星不稳定性检测的敏感性为100％,特异性为75．0％;两者结合敏感性为91．7％,特异性为93．8％。结论 hMLH1及hMSH2蛋白免疫组化结合微卫星不稳定性检测筛选HNPCC家系敏感性和特异性明显提高,而且方法简单、经济,适合在临床广泛应用。     

中国人遗传性非息肉病性结直肠癌hMLH1与hMSH2基因的种系突变研究

目的 探讨中国人遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）患hMLH1与hMSH2基因的种系突变特点。方法 对诊治的6个HNPCC家系的先证用聚合边反应（PCR）的方法扩增其hMHL1及hMSH2的35个外显子，SSCP方法检测其变异，对可疑突变进行自动测序以确定突变类型。结果 6例先证SSCP检测在3例患中发现4处异常条带，自动测序证实hMSH211外显子有1处插入突变和1处错义突变、13外显子有1处错义突变，1例在hMLH118外显子及hMSH215外显子均有插入突变。结论 中国人HNPCC的错配修复基因突变以hMSH2为主，插入造成的移码突变和错义突变仍为主要病理突变类型。     

遗传性非息肉病性结直肠癌诊治进展

遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonopolyposis colorectal cancer,HNPCC)是错配修复基因(mismatch repair gene,MMR)突变,DNA复制时错配修复系统功能缺陷导致的常染色体显性遗传性疾病.HNPCC是临床最常见的遗传性结直肠癌,约占全部结直肠癌的5%～15%[1].     

遗传性非息肉病性结直肠癌hMLH1和hMSH2蛋白表达与其临床病理特征及预后的关系

目的探讨错配修复(MMR)基因hMLH1和hMSH2的蛋白表达与遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)临床病理特征及预后的关系。方法应用免疫组化方法(Elivision-两步法)检测48例符合修订后的《Bethesda指南》的HNPCC患者中hMLH1和hMSH2蛋白的表达情况,并定义两者同时表达阳性为MMR蛋白表达,分析其表达与HNPCC临床病理特征及预后的关系。结果 hMLH1蛋白的表达缺失率为20.83(10/48),高于hMSH2蛋白的表达缺失率(8.33%,4/48),Ρ<0.05;MMR蛋白的表达阳性率为70.83%(34/48)。MMR蛋白表达与肿瘤的浸润深度相关(Ρ<0.05)。MMR蛋白表达缺失与表达正常者的总生存率分别为85.71%(12/14)和85.29%(29/34),两者生存曲线比较差异无统计学意义(Ρ>0.05)。结论 hMLH1蛋白的表达缺失率高于hMSH2蛋白,hMLH1和hMSH2蛋白表达缺失与肿瘤的浸润深度相关,与患者的预后无关。     

中国人遗传性非息肉病性结直肠癌家系错配修复基因突变的研究

目的探讨中国人遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)家系中hMLH1、hMSH2基因遗传性突变情况。方法取14个符合中国人HNPCC标准的HNPCC家系肿瘤先证者外周血DNA样本,聚合酶链反应扩增hMLH1、hMSH2基因共35个外显子,应用变性高效液相色谱技术(DHPLc)结合DNA测序法检测突变。结果14个家系中共发生41个大肠癌和19个肠外恶性肿瘤,其中胃癌是最常见的肠外恶性肿瘤类型。14个患者中检测到分属于9个家系的12个遗传性单个碱基改变,其中8％为无义突变,25％为错义突变,其余42％为单核苷酸多态,17％为内含子区的单碱基改变,8％为同义突变。结论(1)应用DHPLc成功检测到hMLH1、hMSH2基因杂合性突变。(2)符合中国人HNPCC标准家系约有1／3可检出hMLH1、hMSH2基因遗传杂合性突变,其中错义突变较多见。     

中国人遗传性非息肉病性结直肠癌hMLH1/hMSH2表达及其临床意义

目的探讨hMLH1和hMSH2表达对于中国人遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)患者的临床意义。方法 利用免疫组织化学(免疫组化)的方法研究符合Amsterdam标准的22例典型HNPCC(Ⅰ组)、15例非典型HNPCC(Ⅱ组)、10例散发性结直肠癌(Ⅲ组)和10例良性疾病(Ⅳ组)患者的hMLH1和hMSH2表达情况。结果 hMLH1和(或)hMSH2表达缺失率在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组分别为64％、20％、10％和0;Ⅰ组与Ⅱ组、Ⅲ组相比,差异有显著性意义(P<0.05);而Ⅱ组与Ⅲ组之间相比,差异无显著性意义(P=0.513)。结论 免疫组化检测错配修复基因的表达可能成为HNPCC的一种简单、重要的分子生物学诊断方法。     

p53基因的变异在遗传性非息肉病性结直肠癌发病中的作用

目的：研究p53基因在遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)中的表达，以了解其在HNPCC发病中的作用。方法：标本取自13个严格符合Amsterdam标准的HNPCC家系的22例大肠癌、10例良性肠道病变及20例散发性大肠癌病人的肿瘤组织石蜡切片。采用免疫组化方法进行p53基因表达研究，其结果应用SPSS10．0软件进行分析。结果：63．7％的HNPCC病人中p53免疫组化呈阴性表达，仅27.2％呈阳性表达，说明在HNPCC病人中p53多呈野生型存在；而在散发性大肠癌中，90％病人p53呈阳性表达，两组比较，差异有显著性。结论：p53的变异在HNPCC发病中可能不起主导地位。p53阴性的大肠癌病例应进一步随访研究其是否属HNPCC家系。     

错配修复在遗传性非息肉性结直肠癌中的研究进展

遗传性非息肉性结直肠癌是最具遗传特性的一种大肠癌,随着分子遗传学检测方法的发展,目前已经能够应用多种方法检测出突变的错配修复基因,并应用于遗传性非息肉性结直肠癌患者的筛选.在此分别就MSH2、MLH1、MSH6、PMS1、PMS2、MLH3和EX01等错配修复基因与遗传性非息肉性结直肠癌相关性研究进展进行综述.     

错配修复蛋白hMLH1、hMSH2和hMSH6在散发性结直肠癌中的表达及意义

目的探讨三种错配修复蛋白hMLH1、hMSH2和hMSH6在散发性结直肠癌(SCRC)中的表达情况及临床意义。 方法随机选取空军总医院普通外科和北京大学肿瘤医院结直肠外科自2008年3月至2012年12月收治的SCRC患者290例,采用免疫组织化学SP法检测患者肿瘤组织中hMLH1、hMSH2、hMSH6蛋白的表达情况,并结合其临床病理参数进行回顾性分析。 结果290例SCRC患者的肿瘤组织中hMLH1蛋白表达缺失率13.4%(39/290),hMSH2表达缺失率12.1%(35/290), hMSH6表达缺失率29.0%(84/290); hMLH1/hMSH2共同缺失率3.8%(11/290), hMLH1/hMSH6共同缺失率10.0%(29/290),hMSH2/hMSH6共同缺失率7.2%(21/290)、hMLH1/hMSH2/hMSH6共同缺失率3.4%(10/290)。hMSH1蛋白在中分化腺癌和低分化、黏液癌组织中表达率明显高于高分化腺癌(P<0.01); hMSH2蛋白在直径≤5 cm的肿瘤组织中的表达率显著高于直径>5 cm的肿瘤组织(P<0.01);hMSH6蛋白在女性组中的表达率显著低于男性组(P<0.01),在直径≤5 cm的肿瘤组织中的表达率高于直径>5 cm的肿瘤组织(P<0.05),有脉管内癌栓组的表达率高于无脉管内癌栓组(P<0.05),且在淋巴结转移多的组织中表达率高于淋巴结低转移者(P<0.01)。hMLH1与hMSH2的表达无明显相关性,而hMSH6与hMLH1、hMSH2的表达均呈明显相关性。 结论在SCRC中,错配修复蛋白hMLH1、hMSH2、hMSH6的表达缺失并不少见,且其表达缺失与SCRC临床病理参数的关系也明显不同于遗传性非息肉病性大肠癌。因此,当hMLH1、hMSH2、hMSH6作为对SCRC患者行肿瘤恶性度评定或制定个体化的化疗方案和预后判断的参考指标时,其标准也不同于遗传性非息肉病性大肠癌。     

分子诊断在家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病性结直肠癌家族中的作用

基因检测已应用于遗传性非息肉病性结直肠癌( HNPCC)和家族性腺瘤性息肉病 ( FAP)。 FAP是由 5 p2 1 APC基因突变而使细胞增生限制缺失导致腺瘤和癌的发生 ,HNPCC则是由于错配修复基因( MMR)家族发生种系突变 ,导致 DNA复制错误增加、微卫星不稳定而使肿瘤发生。MMR基因中h MLH1及 h MSH2在 HNPCC发病中起主要作用。检测这些基因的的携带者并对其进行肠镜的随访 ,可以降低大肠癌的发生率和死亡率。但是哪些人需要基因检测、在何时作怎样的检测基因是 HNPCC和 FAP基因检测中必须回答的问题。本文在评价基因检测在 HNPCC…     

A meta-analysis of the prevalence of somatic mutations in the hMLH1 and hMSH2 genes in colorectal cancer

Aim The study aimed to understand better the somatic mutations in the human MutL Homolog 1 (hMLH1) and human MutS Homolog 2 (hMSH2) genes in colorectal cancer (CRC) and to investigate the differences derived from ethnicity, family history, detection method and microsatellite instability (MSI). Method The terms ‘hMSH2’ or ‘hMLH1’and‘colorectal cancer’‘colorectal carcinoma’ or ‘colorectal tumour’ were searched in the PubMed, Springer, Lippincott, Williams & Wilkins and HighWire Press databases for the publication period December 1993 to September 2010. The Comprehensive Meta Analysis V2 software (Biostat Inc.) was used to explore the prevalence and 95% confidence intervals. Results The prevalence of somatic mutations in the hMLH1 and hMSH2 genes in CRC was 0.15 (95% CI 0.10–0.22) and 0.10 (95% CI 0.07–0.16), respectively. A higher prevalence of somatic mutations in hMSH2 was found in hereditary non‐polyposis CRC than in sporadic CRC: 0.36 (95% CI 0.14–0.67) and 0.10 (95% CI 0.07–0.13) respectively. In addition, a higher prevalence of somatic mutations in the hMLH1 gene was observed relative to hMSH2 in the European group. The prevalence was higher in the high‐level instability (MSI‐H) group than in both the low‐level instability (MSI‐L) and the microsatellite stable (MSS) groups. Conclusion Somatic mutations in the hMLH1 and hMSH2 genes play a vital role in CRC and a high prevalence was found in this meta‐analysis. Furthermore, more studies are needed which focus on somatic mutations in the American population and in patients with MSI‐L and MSS.     

hMLH1 and hMSH2 gene mutation in Brazilian families with suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer

Background The aim of this study was to search for mutations in the humanmutS homolog 2 (hMSH2) and humanmutL homolog 1 (hMLH1) genes in 25 unrelated Brazilian kindreds with suspected hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC). Methods The families were grouped according to the following clinical criteria: Amsterdam I or II; familial colorectal cancer (CRC); an early age of onset of CRC in the proband only; or with at least one or two relatives who had HNPCC-related cancers; CRC in the proband only. All patients were studied with direct sequencing. Results Ten mutations were detected (10 of 25 [40%]); of nine different mutations, seven were novel. ThehMLH1 gene had a higher mutation detection rate thanhMSH2 (8 of 25 [32%] vs. 2 of 25 [8%]). Only 3 of these 10 families fulfilled the Amsterdam criteria. Two different polymorphisms were detected in thehMLH1 gene and four in thehMSH2 gene. Conclusions ThehMLH1 gene had a higher mutation detection rate thanhMSH2. The physician who deals with CRC must take into consideration the heredity issue with patients who present with an early age of onset or a familial history of CRC- or HNPCC-related cancers, including gastric cancer, even if they do not fulfill the former Amsterdam criteria.     

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目的　探讨遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)的家系发病特点和预后。方法　收集11个符合Amsterdam标准的HNPCC家系,绘制其家系图谱,分析HNPCC的发病特点及预后。结果　HNPCC发病率为1%。11个家系中,共有肿瘤病人39例(多发癌5例) ,发病年龄5～79岁。其中结直肠癌灶2 9个,肠外相关肿瘤16个。在11个家系的先证者中,HNPCC的平均发病年龄为4 7岁。肿瘤分化均较好,以中分化多见。病理类型以管状腺癌多见,占5 4 .5 %。术后生存6年以上者6例,其中2例超过9年。结论　HNPCC以中分化腺癌多见,预后较好,相关肿瘤以胃癌多见。     

遗传性非息肉病性大肠癌家族肠外肿瘤的特点分析

目的：探讨遗传性非息肉病性大肠癌（HNPCC）肠外肿瘤的特点,方法：对随访登记的32家系进行随访和回顾,结果：在12个典型HNPCC家系中,6家系发生8例肠外肿瘤,20家系非典型的HNPCC家系中,1家族中有1例肠外肿瘤发生,肠外肿瘤最常见为子宫内膜癌和胃癌,结论：大肠外肿瘤为HNPCC肿瘤谱中的重要成员,中国人的大肠外肿瘤胃癌,子宫内膜癌较多见。     

遗传性非息肉病性结直肠癌家族多原发癌的特点

目的 探讨中国人遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）家族多原发癌的临床特点。方法 对登记的32个家系进行随访和回顾分析。结果 在32个家系91例患中,共9个家系10例患（11．0％）发生异时性多原发癌,无同时性多原发癌发生,其中8例（15．7％）来自典型的HNPCC家系,2例（5．0％）来自非典型的家系。第1个癌为结直肠癌患9例,第2个癌为结直肠癌3例,肝癌、卵巢癌、子宫内膜癌各2例,脑胶质瘤1例。有2例患发生3次癌,其后2次癌发生的间隔时间为60－108个月,中位数68个月。第2个癌除2例肝癌外均行手术治疗,手术切除率为80．0％。结论 中国人HNPCC家系中多原发癌的患明显增加。对HNPCC患要加强随访,以冀早期发现多原发癌,争取较好的疗效。     

微卫星不稳定结直肠癌hMLH1和hMSH2及hMSH6种系突变与hMLH1启动子甲基化检测

目的探究微卫星不稳定（MSI）结直肠癌患者的hMLH1、hMSH2和hMSH6种系突变特征和hMLH1启动子甲基化状态。方法对前瞻性收集的34例MSI结直肠癌患者检测其hMLH1、hMSH2和hMSH6种系突变，并研究其肿瘤的hMLH1启动子甲基化状态。结果34例MSI结直肠癌中。共检测到MLH1基因启动子的甲基化19例（55．9％）。19例MSI—H结直肠癌中检测到MLH1基因的甲基化14例（73．7％）；15例MSI—L结直肠癌检测到MLH1基因的甲基化5例（33．3％）；两组差异有统计学意义（P〈0．05）。全组共发现8个hMSH2和hMSH6基因的突变，其中hMSH6基因突变3个，hMSH2基因突变5个。结论中国人MSI结直肠癌错配修复基因突变（未测到MLH1基因突变）和MLH1基因启动子的甲基化检出率可能有别于国外MSI结直肠癌。