消旋体药物生物等效性研究中的立体选择性

目的:论述消旋体药物生物等效性(BE)研究中的立体选择性影响因素,并说明BE研究中应对对映异构体进行检测还是对整体药量进行检测。方法:对消旋体药物BE研究的相关文献进行分析、总结。结果:BE研究中的立体选择性影响因素包括剂量、剂型、赋形剂的改变,以及手性药物的吸收、分布、代谢、排泄过程的立体选择性。结论:立体选择性分析方法对消旋体药物BE研究非常重要。     

立体选择性分析方法在手性药物制剂生物等效性研究中的应用

瑞典医药管理局早在 1 991年就提出 :在生物等效性研究时 ,对于具有药效学立体选择性、对映体互相作用或发生手性转换的药物 ,应分别测定药物单一对映体。 1 992年 ,美国和加拿大管理部门召集的一次会议的报告中提出 :对于现有的外消旋体药物 ,生物等效性研究不必采用立体选择性分析方法 ;1 993年的另一会议报告在讨论该观点后提出 :如果对映体之间在其消除速率和利用度方面无差异 ,生物等效性研究则不必采用立体选择性分析方法。1 993年欧洲共同体颁布的有关指导原则指出 :如果外消旋体药物对映体的药物动力学呈非线性 ,其制剂生物等效性评…     

药物动力学中的立体选择性

药物的光学异构体在药理作用强度上存在差异,这是众所周知的普遍现象。例如拟肾上腺素类药肾上腺素、去甲肾上腺素、苯肾上腺素、麻黄碱、阿拉明以及左旋多巴、左旋眯唑、氯霉素等都是以左旋体供临床应用。此外,药物的光学异构体在药物动力学中也存在差异。本文对此作一综述。吸收和首过代谢有报道表明,仅主动吸收的药物才具立体选择性。如L-多巴的吸收较D-多巴快,D-甲氨喋呤的吸收率仅为L-甲氨喋呤的2.5%(10mg)。某些药物口服给药时,肝脏对其首过代谢具有立体选择性。Vogelgesang等应用稳定同位素技术在5名健康受     

串联质谱在生物样品手性药物立体选择性定量测定中的应用

液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)的选择性和灵敏度较高,广泛应用于直接拆分或定量测定生物样品中的手性药物.超临界流体色谱(SFC)因其在质谱兼容和分析速度方面优于液相色谱,使得SFC-MS/MS成为一种新的手性药物立体选择性定量测定技术.本文综述了LC-MS/MS法和SFC-MS/MS法在生物样品手性药物立体选择性定量测定中的应用.     

药物体内过程的立体选择性

立体选择性问题对药物代谢围化的冲击越来越大、药物的吸收、分布、转化和排泄都存在立体选择性。本文旨在对药物体内过程听立体选择性、首过效应中的立体选择性、对映体之间的相互作用和对映体之间的药代学差别阐述，以更深刻了解药物体内过程的规律。     

手性药物的药理学立体选择性

人体是一种高度复杂的手性环境，根据立体化学原理，手性药物用于机体后，两对映体与体内的大分子物质结合，形成不同性质的非对映体复合物，呈现作用机制和结合力的差别，从而导致手性药物的体内立体选择性处置特征，产生药理学上的差别。     

手性药物代谢的立体选择性

手性药物的代谢具有多种立体选择性，且相互关联，共同影响药物的体内过程，也必将影响到药效和毒副作用。充分了解手性异构体的代谢过程有助于准确评价手性异构体的药理活性，并为临床合理用药提供依据。本文综述了手性药物代谢的各种立体选择性及其对代谢的影响。     

分子连接性和立体参数

化合物原子间的连接方式最终必影响其理化性质。化学结构的改变常导致生物活性的变化。分子连接性是根据组成分子的原子连接来描述分子的结构。知道其连接方式,就能进行分子连接性指数X的计算,X似包含分子的加和性和组成性。经一系列研究表明,X与某些理化性质具有显著相关性。例如克分子折射率与X有显著相关性(r>0.9990),这在性质一活性关系中常用于反映基团的体积或立体性质。因X与立体参数有如此显著的相关性,故本文目的是研究X与衡量立体效应的另一参数E_s(Taft值)间的关系。     

手性药物的立体选择性药物动力学

手性药物在所有药物中占有相当大的比例,据报道天然或半合成药物几乎都有手性,其中98%以上为单一对映体;全合成药物的40%为手性药物,目前常用的700个药物有一半至少含1个手性中心,但其中90%是以外消旋体形式上市使用的,也就是说目前使用的化学药物很多是药物对映体的混合物.然而手性是生物体系的一个基本特征,很多内源性大分子物质如酶、载体、受体、血浆蛋白和多糖等都具有手性特征,药物与这些生物大分子都是以三维立体形式相互结合并发生作用的.因此立体构型不同的药物进入体内就会产生立体选择性差异,导致药物对映体具有不同的药物动力学过程     

手性药物代谢动力学的立体选择性

手性是生物体系的一个基本特征。手性大分子物质,如酶、载体、受体、血浆蛋白和多糖等构成了生物体的手性内环境。在体内,手性药物对映体与生物大分子间相互识别、相互作用的立体选择性导致了手性药物在药代动力学方面的立体选择性,其主要表现在手性药物的吸收、分布、代谢和排泄四个过程的差异。     

手性亚胺离子的立体选择性还原

本文报道了由(S)-(-)-α-苯乙胺制备的手性亚胺离子的立体选择性还原,亚胺离子的制备如下: 手性胺2酰化得相应的酰胺3 a～3 d,经Bischler-Napieralski反应转化为手性亚胺离子4a～4d。其在-78℃,甲醇中用     

手性黄皮酰胺生物转化的立体选择性

以相同的肝微粒体温孵体系对(+) 和(-) 黄皮酰胺(Cla)进行了温孵,以HPLC分析比较了代谢结果,发现(+)-和(-)-Cla所产生的主要代谢产物基本相同,但主要代谢产物在(+)-和(-)-Cla温孵体系中含量差别较大,左旋体代谢产生的CM1和CM5的量比右旋体大;CM2是左旋Cla的主要代谢产物之一,右旋体产生极小的量;而CM3是右旋Cla的主要代谢产物,左旋体产生的量较少. CM4, CM6是由CM3进一步代谢所产生的双羟基代谢产物,右旋体产生的量多于左旋体. 定量分析(+)-,(-)-Cla在肝微粒体中不同时间的代谢情况,发现(+)-,(-)-Cla在实验浓度下均为非线性动力学,二者代谢速率基本相同,不同时间代谢的立体选择性基本相同.     

苯偶酰的立体选择性还原

苯偶酰的立体选择性还原ＰｒａｓａｄＫＲＫ等［ＪＯｒｇＣｈｅｍ，１００６；６１：３８０８］由（Ｓ）－二苯基脯氨醇与甲硼烷－二甲硫络合物制得的二环杂氧杂氮硼辛烷”。可方便地将取代苯偶硫酰立体选择地还原成（Ｓ，Ｓ）－１，２－二取代苯基－１，２－乙二醇，ｅｅ...     

人体中氧氟沙星的立体选择性代谢

５名健康志愿者日服单剂３００ｍｇ氧氟沙星［（±）－Ｏｆ１］后，采用立体选择性的ＲＰ－ＨＰＬＣ手性流动相添加剂法测定尿中Ｓ－（－）－Ｏｆ１和Ｒ－（＋）－Ｏｆ１浓度结果显示Ｏｆ１在人体内呈现立体选择性代谢。尿中排泄的Ｓ－（－）－Ｏｆ１／Ｒ－（＋）－Ｏｆ１之比随时间变化。服药后２ｈＳ／Ｒ是０．８７５，２４ｈ增加到１．１５０．Ｓ－（－）－Ｏｆ１的消除半衰期（ｔ１／２）是４．５７ｈ；消除速率常数（ｋ）是０．１５４ｈ；药时曲线下的面积（ＡＵＣ）为１．１７ｍｇ·ｈ－１．ｍＬ－１；Ｒ－（＋）－Ｏｆ１的ｔ１／２为４．１８ｈ，ｋ为０．１６８ｈ－１，ＡＵＣ是１．７８ｍｇ·ｈ－１·ｍＬ－１；经配对ｔ检验这三对参数间有显著性差异，Ｐ值分别小于０．０１，０．００１和０．００５．因此两对映体在人体内呈现立体选择性处置     

皮肤羧酸酯酶代谢的立体选择性

目的研究人皮肤羧酸酯酶代谢的立体选择性，为利用前体药物方法促进透皮吸收提供分子生物学基础。方法以酮洛芬乙酯为模型药物，利用皮肤匀浆代谢方法考察皮肤羧酸酯酶代谢的立体选择性。以人肝脏L02细胞株中羧酸酯酶的表达为对照，采用RT-PCR方法从mRNA水平研究皮肤组织及其细胞中羧酸酯酶的表达。结果 酮洛芬乙酯在人皮肤匀浆中的代谢产物以R-酮洛芬为主。人羧酸酯酶-2(hCE-2)在皮肤组织及其细胞中都有很强的表达，而人羧酸酯酶-1(hCE-1)在皮肤组织及其细胞中的表达量很小或不表达。结论皮肤表达的hCE-2是透皮吸收常用酯类前体药物的主要水解酶，其对手性酯类前体药物的水解具有立体选择性。     

3,4-甲撑二氧去氧麻黄碱在生物体内的立体选择性代谢

采用立体选择性分析方法测定了3,4－甲撑二氧去氧麻黄碱在大鼠和小鼠体内0～96h的排泄量。结果表明药物及其代谢物对映体呈现立体选择性的代谢。药物的S－（＋）－对映体在N－脱甲基代谢途径中占优势（S／R=1．61）,R－（－）-对映体则在O-脱烃基代谢途径中占主导地位（R／S＝1.28）。毒性大的S－（＋）－对映体代谢较慢;该药物的主体选择性代谢具有种属差异。     

3,4—甲撑二氧去氧麻黄碱在生物体内的立体选择性代谢

采用立体选择性分析方法测定３，４－甲撑二氧去氧麻黄碱在大鼠和小鼠体内０－９６ｈ的排泄量。结果表明药物及其代谢对映体呈现立体选择性的代谢。药物的Ｓ－（＋）－对映体在Ｎ－脱甲基代谢途径中占优势，Ｒ－（－）－对映体则在Ｏ－脱烃基代谢途径中占主导地位。     

3,4-甲撑二氧去氧麻黄碱在生物体内的立体选择性代谢

采用立体选择性分析方法测定了3,4-甲撑二氧去氧麻黄碱在大鼠和小鼠体内0～96h的排泄量。结果表明药物及其代谢物对映体呈现立体选择性的代谢。药物的S-(+)-对映体在N-脱甲基代谢途径中占优势(S/r==1.61),R-(-)-对映体则在O-脱烃基代谢途径中占主导地位(R/S=1.28)。毒性大的S-(+)-对映体代谢较慢;该药物的主体选择性代谢具有种属差异。