肽脱甲酰基酶抑制剂的构效关系研究进展

肽脱甲酰基酶是细菌蛋白质合成过程中一种关键酶.肽脱甲酰基酶抑制剂通过作用于该酶,影响细菌正常的生长、代谢和繁殖,从而可能成为一类新型抗菌药物.许多拟肽类和非肽类化合物含有与金属离子结合的基团,表现出较高的肽脱甲酰基酶亲和力和较好的抗菌活性.综述该类药物的作用机制、结构修饰和构效关系.     

羊毛硫细菌素生物合成基因簇的遗传分析

羊毛硫细菌素是一类核糖体合成且经翻译后修饰的具有生物活性的小肽，通常含有羊毛硫氨酸及β-甲基羊毛硫氨酸等稀有氨基酸。近年来随着来源于乳酸乳球菌的nisin（乳链菌肽）被广泛地用作天然食品防腐剂和对其研究的不断深入，羊毛硫细菌素已引起研究者广泛关注。因其无耐药性，羊毛硫细菌素还极有可能替代传统抗生素应用于生物医药领域。羊毛硫细菌素的生物合成基因包括结构基因、修饰基因、加工基因、转运基因、免疫基因、调节基因，它们成簇排列于产生菌的染色体或质粒上，构成数个转录单元。本文综述了近年来羊毛硫细菌素生物合成基因簇遗传分析的研究进展。     

β-内酰胺类抗菌素在分子水平上的作用原理

β-内酰胺类抗菌素干扰细菌细胞壁主要成份肽聚糖(Peptidoglycan)最后一步的生物合成。由N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)基及N-乙酰壁氨酸(Mur NAc)基交替组成的线状聚糖链,通过短肽链交联构成聚合体。这些肽及肽间交联的形成,直接与青霉素的抗菌作用有关。聚合体的生物合成可分为三个主要阶段: (1)活化前体二磷酸尿苷(UDP)-GlcNAc及UDP-Mur NAc-五肽在细胞内合成。五肽的氨基酸顺序一般为:     

定向置换细菌和真菌的结构域,推理设计肽类抗生素

由微生物产生的次级代谢产物肽,无论在化学结构或生物活性上都具有多样性.这类代谢产物包括着抗生素、酶抑制剂、植物或动物毒素和免疫抑制剂等,在医学、农学和生物学研究上都有重要的意义.早己鉴定过两种氨基酸拼入活性多肽的机理.譬如,多环抗生素是由基因编码的肽前体核糖体合成的,而这些肽前体经复合的翻译后加工(Post-translational processing)被广泛加以修饰.另一些肽则是以一种非核糖体的机理,在蛋白质的模板上合成的.这种合成提供了结构多种多样的肽次级代谢产物,它们可由线状的、环状的或分支的肽链组成;可含有D型-、羟基-或N甲基-氨基酸,这些氨基酸又可做酰基化或糖基化等修饰.     

噻唑肽类抗生素研究进展

多数噻唑肽类抗生素能与细菌的50s核糖体亚基相结合抑制其蛋白质的合成，有些还能抑制肾素-血管紧张素系统。产生抗性的链霉菌可以合成一种甲基转移酶，将自身的23SrRNA1067位点上的腺苷2＇-OH转化成2＇-CH3，阻碍噻唑肽类抗生素与50s核糖体亚基结合。通过研究噻唑肽类化合物生物合成基因发现，产生该类抗生素的劳伦链霉菌和活力链霉菌中均含有编码非核糖体合成酶的基因．因此噻唑肽类化合物极可能是由非核糖体肽合成酶（NRPS）根据巯基模板机制装配而成。本文重点就噻唑肽类化合物的作用机制、抗性机制以及合成途径的研究进展进行综述。     

选择性AT2受体激动剂的构效关系研究进展

有研究表明,血管紧张素AT2受体的兴奋能产生对心血管的保护作用,因此,AT2受体激动剂的研发已成为当前新药研究的热点之一。通过对血管紧张素Ⅱ的结构改造与修饰,目前已获得多种小分子拟肽类选择性血管紧张素AT2受体激动剂,而非肽类的激动剂也在研究之中。综述血管紧张素AT2受体的特征、生理作用及其激动剂构效关系研究进展。     

人ⅡA型磷脂酶A_2衍生肽P26抗菌作用与结构修饰的研究

目的比较人ⅡA型磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)C末端衍生的多肽和经修饰后的环肽对不同细菌在体外的杀菌效应,了解其作用机制。方法根据人ⅡA型PLA2氨基酸顺序C末端26个氨基酸残基,合成直链肽P26,同时将其修饰为环肽P26。采用琼脂铺板计数法,将不同浓度的两种多肽分别与6种细菌在37℃孵育2 h,然后铺板并置于37℃恒温箱培养18～24 h,记录每一琼脂板上的菌落数(CFU),并计算多肽作用后的杀菌率。结果两种多肽对革兰阳性菌金黄色葡萄球菌、枯草杆菌和炭疽杆菌有较强的杀菌活性,环肽P26的作用比直链肽P26强4倍左右;对革兰阴性菌大肠杆菌、变形杆菌和绿脓杆菌的杀菌作用较弱,而环肽P26的作用更弱。结论衍生自人ⅡA型PLA2 C末端26个氨基酸残基的肽P26和修饰得到的环肽P26对G+菌有较强的杀菌活性,经修饰成环肽后作用更强,可能与环肽分子带的正电荷更集中有关。     

ACE抑制肽的合成及其活性研究

为研究血管紧张素转换酶 (angiotensin converting enzyme, ACE) 抑制肽体外抑制ACE活性以期筛选出有降压作用的先导物, 采用Fmoc固相合成法合成ACE抑制肽, 经反相高效液相色谱法 (RP-HPLC) 分离纯化, 采用质谱对其进行鉴定, 并使用RP-HPLC法直接测定ACE抑制肽对ACE的体外抑制活性。合成的6个八肽经RP-HPLC纯化后, 质谱分析结果与理论值一致。活性评价结果表明6号八肽 (抗SARS肽) 对ACE的抑制作用最明显, 其IC₅₀为3.4×10⁻⁵ mol·L⁻¹, 由此可见抗SARS肽 (AVLQSGFR-OH) 是一个具有降压作用的先导物, 具有进一步研究的意义。     

抗肝病药物——去甲斑蟊素的半乳糖化衍生物的合成

目的:设计并合成去甲斑蟊素-半乳糖(NCTD-Gal)偶联物的肝靶向前药。方法:以去甲斑蟊素为原料,经氨基酸修饰后,再通过酰化、氢解、糖苷化和脱保护反应合成去甲斑蟊素-半乳糖衍生物。结果:合成了3个新化合物,结构通过红外、质谱、核磁共振氢谱、碳谱的确证。结论:合成路线可行,条件温和,产物均为β-O-糖苷。     

氨基糖苷-2″-O-腺苷酰转移酶的抑制剂——7-羟基(艹卓)酚酮

众所周知,临床上氨基糖苷类抗生素往往因耐药菌的酶促修饰而失效。能够修饰氨基糖苷类的酶可分为三类:N-乙酰转移酶、O-腺苷酰转移酶和 O-磷酸转移酶。然而,只有一种修饰酶存在不一定会产生对氨基糖苷类的耐药性,这是因为修饰速率也是产生耐药性的一个重要决定因素。已知有这样一些例子,即某些细菌含有能够修饰某种氨基     

N-(4-取代氨基-4-氧代丁酰基)-N-取代甘氨酸的合成

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是近年发展的一类新型抗高血压和治疗心力衰竭的有效药物。有关研究工作还在世界范围内广泛进行。 本研究组前曾报道一类具有降压活性的N-取代甘氨酸的合成。作者等根据Cushman等的血管紧张素转化酶(ACE)与底物的作用模型和构效关系,在保持3个主要作用部分(即ACE     

一类抗分枝杆菌的新药——蛋白剪接抑制剂

随着多药耐药和广泛耐药结核分枝杆菌感染病例在世界范围内的日益增多,迫切需要该领域的药物研究工作者开发出具有新的作用靶点、不易导致病原菌发生耐药性变异的新型抗分枝杆菌药物。研究者们已经发现,结核分枝杆菌中的3个基因,即recA,dnaB和sutB,均受到内含肽（intein）的调控,而这些内含肽只有通过蛋白剪接（proteinsplicing）过程才能由本无活性的前体蛋白活化为功能性蛋白。这就提示,蛋白剪接可以作为抗结核药物的一个新的作用靶点。上述3个基因中的2个是细菌生长所必需的,而第3个基因易产生耐药突变,因此,能够废除细菌的2个独自重要的功能并同时能降低细菌变异速度的蛋白剪接抑制剂将不太可能诱导细菌产生耐药性。一种以蛋白为基础的用于蛋白剪接抑制剂筛选的高通量筛选系统已经建立起来,并用于筛选小分子化合物分子库,而且已经获得并确认了50多个对分枝杆菌IC50较低的化合物。其中,大多数已被确认的蛋白剪接抑制剂属亲电子剂,可通过与催化的半胱氨酸残基结合不可逆地抑制蛋白剪接。如果对这些抑制剂进行结构修饰,使之能嵌入RecA内含肽的已知晶体结构中,应该能够获得一类可用于治疗耐药结核病的新药。     

浅述β—内酰胺类抗生素的合理使用

β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类和非典型β-内酰胺类。这类抗生素在整个抗生素中比例较大,使用比较普遍,但滥用现象也比较严重。下面根据这类抗生素药效学和药代学的主要特点,浅述其合理使用。一、药效学方面(一)作用机理　都能抑制胞壁粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白(PBPs),从而阻碍细胞壁粘肽合成,使细菌细胞壁缺损,细胞内渗透压增高,细胞被胀破,以致细菌最后死亡。但对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的作用又有区别,即除青霉素和口服青霉素V不能透过革兰氏阴性细菌糖蛋白磷脂外膜(是革兰氏阴性细菌细胞壁的主要结构)外,其它均能…     

多肽抗生素研究进展

多肽抗生素是生物界中广泛存在的一类生物活性小肽 ,一般具有抗细菌或真菌的作用 ,有些还具有抗原虫、病毒或癌细胞的功能。按照化学结构的不同 ,多肽抗生素可分为5类 :①具有螺旋结构的线性多肽 ;②富含某种氨基酸的线性多肽 ;③含有一个二硫键的多肽 ;④含有两个或两个以上二硫键的多肽 ;⑤羊毛硫抗生素。根据作用机理的不同 ,多肽抗生素又可分为裂解细胞膜的裂解肽和非裂解肽。多肽抗生素已经开始用于医药、食品和植物抗病基因工程等方面 ,并且有着很大的发展潜力。     

阿尔茨海默病中淀粉样前体蛋白翻译后修饰的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是常见的中枢神经系统退行性疾病.β淀粉样肽(Aβ)在脑内沉积是AD特征性病理表现之一.β淀粉样前体蛋白(APP)的翻译后修饰异常是影响APP代谢导致Aβ沉积病理过程的关键.APP通过泛素化、糖基化、磷酸化、棕榈酰化和小泛素相关修饰物(SUMO)化等形式进行翻译后修饰.APP的翻译后修饰可调控APP的...     

原心性高血压治疗的药物选择

对肾素－血管肾张素系统在原发性高血压发病的作用进行简略阐述,介绍血管紧张素Ⅱ家族和最近合成的血管紧张素Ⅱ非肽同类物,由此将血管紧张素Ⅱ受体分为ＡＴ１和ＡＴ２两亚型。     

先导化合物结构优化策略(七)——肽类分子结构修饰与改造

多肽分子大多为天然的内源性配体,与受体的亲和力强,选择性好,是一类比较容易成为先导化合物及药物的分子。许多药物都是从多肽分子进行结构优化改造而得,如降压药物卡托普利、抗丙肝药物特拉匹韦等。目前多肽分子开发面临的主要问题包括稳定性差、半衰期短、血浆清除率高等低成药性缺陷;通常只能注射使用,患者的依从性较差;生产工艺复杂,生产成本较高。因此,对多肽分子进行合理的修饰和改造既可以降低肽类分子的生产成本,又可以改善肽类分子的成药性。本文从改善肽类分子成药性的角度综述了肽类分子结构修饰与改造策略,根据是否对肽链骨架进行修饰,将修饰策略分为两类:一类是针对肽链骨架的改造,包括非天然氨基酸修饰、伪肽化策略、逆肽策略、环化策略、末端结构修饰等;另一类是在多肽骨架不变的基础上,引入其他基团进行结构优化和性能改造,包括高级脂肪酸修饰、聚乙二醇修饰、蛋白融合策略、胆固醇修饰等。     

应用多中心同步技术合成水蛭素羧端N—取代甘氨酸类似物

以水蛭素活性片段Ｈｉｒｕｄｉｎ５５￣６４为模板，设计合成了３个含Ｎ－取代甘氨酸（ＮＳＧ）的化合物。其中氨基酸的连接采用多中心同步技术的标准肽合成法，ＮＳＧ的引入用亚单位合成路线，通过溴乙酰化和伯氨取代两步反应完成。所得化合物经高效液相色谱及质谱分析确证分子量。     

非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床研究进展

本文对非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床研究进展进行综述。非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂除治疗高血压还具有治疗充血性心力衰竭,逆转左心室肥厚,预防动脉粥样硬化、偏头痛、房颤复律后复发,脑保护,肾保护,抗肿瘤等多面的作用,安全性高,具有广阔的发展前景。     

遗传工程抑制素疫苗的生产

抑制素(inhibin)是由性腺分泌的一种31～32kDa的糖蛋白激素,由一个α亚单位和二个β亚单位(βA、βB)中的一个组成,用纯化抑制素免疫动物可促进动物排卵及精子产生.作者采用分子重组技术合成一种嵌合卵清蛋白/抑制素抗原,免疫动物后观察其在动物中是否能诱生可与天然抑制素结合的抗血清.作者采用计算机模型技术对卵清蛋白cDNA翻译产物的抗原表位进行分析,通过检测卵清蛋白的相应核苷酸序列来选择唯一的限制性位点,以便插入编码抑制素α亚单位前26个氨基酸的合成的牛抑制素α基因片段.