G1/S限制点的调控与肿瘤的发生

肿瘤的特征之一是细胞生长失控，这种失控与细胞周期异常密切相关，因而细胞周期重要的调节因子在肿瘤研究中越来越受到人们的重视，尤其G1／S限制点的调控已成为当前肿瘤学研究的热点之一。本文就G1／S点调控网络中细胞周期素依赖性激酶抑制因子16（P16）-细胞周期素D1（eyelin D1）-细胞周期素依赖性激酶4／6（CDK4／6）、视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）途径中几个重要调控因子功能与肿瘤的关系作一综述。     

P16基因与骨肉瘤

90年代,随着对细胞周期调控认识的不断深入,发现在绝大多数肿瘤细胞都存在着若干细胞周期调控基因的改变[1]。因此出现了“癌症可能是一类细胞周期疾病(cellcycledisease)”的观点。现已发现的众多癌基因和抑癌基因,都可通过其表达产物直接或间接参与细胞周期调节活动,调控细胞增殖。近年来许多学者致力于细胞周期及其调节因子与肿瘤发生发展关系的研究,而新近发现的P16基因,因其产物可与细胞周期素D(cyclinD)竞争结合细胞周期素依赖激酶4(CDK4),直接抑制细胞增殖,更受到人们的极大关注。本文就P16基因研究现状及其在骨肉瘤中的变异情况…     

1α,25-（OH）2D3对大鼠成骨细胞周期及相关蛋白表达的影响

目的研究1a,25-（OH）2D3对SD大鼠成骨细胞增殖及相关蛋白的表达的影响。方法采用流式细胞术（FCM）检测细胞周期,RT-PCR和Westernblotting分别检测细胞G。期调节蛋白细胞周期素D1（cyclinD1）、细胞周期素依赖性激酶4（CDK4）、p21mRNA和蛋白的表达。结果与0nmol·L-1组比较,各1d,25-（OH）2D3干预组细胞周期发生改变,G0／G1期细胞数递减,而S＋G2/M期细胞比例升高,PI增加,差异显著（P〈0．05）;且1a,25-（OH）2D3可诱导细胞cyclinDl、CDK4mRNA及蛋白表达和下调p21（P〈0．05）。结论置1d,25-（OH）2D3可上调cyclinD1、CDK4表达和抑制负性调节因子p21,调节相关蛋白表达以促进成骨细胞增殖。     

细胞周期蛋白与胃癌

胃癌在消化道恶性肿瘤中占第一位,是严重危害健康的主要疾病之一,研究胃癌的发生机制具有重要意义.细胞增殖失控是癌症的重要特征,这表明调节细胞周期的分子机制与肿瘤的发生有关.目前,以周期素依赖性激酶(CDK)为核心的细胞周期正负调控机制在肿瘤发生中的作用受到重视,细胞周期蛋白(Cyclin)是对细胞周期进行正性调节的一类因子.下面,我们就对其在胃癌发生中的表达的研究结果做一综述.     

Survivin Cyclin D1和Bc1-2蛋白与乳腺病变

Survivin是一种既可调控细胞分裂,也可抑制细胞凋亡的蛋白,Bcl-2是抑制细胞凋亡的基因,细胞周期蛋白(Cyclin D1)是细胞有丝分裂过程中的一种细胞周期调控因子,本文就Survivin、Cyclin D1和Bcl-2的结构和功能特点、作用机制及在乳腺良恶性病变中的表达特点及其意义作一简要综述。     

P27、CyclinE在卵巢癌中的研究进展

细胞周期正常运行受细胞周期蛋白(Cyclins)、细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞周期蛋白激酶抑制因子的共同调节.细胞周期调控机制失常会使细胞增殖失控从而导致癌变.卵巢肿瘤的形成与细胞周期调控关卡G1/S具有密切的联系,CyclinE、P27是此关卡中具有重要作用的蛋白.P27蛋白、周期蛋白CyclinE表达异常不仅与卵巢癌发生发展有关,而且是独立的预后因素.此外,目前已将其作为抗卵巢肿瘤的靶点.     

Menin生物学功能研究进展

MEN1基因是多发性内分泌肿瘤1型综合征的关键致病基因之一,其编码蛋白为menin。研究显示menin在转录调节、基因组稳定、细胞分裂增殖及细胞周期调控中扮演着重要角色。在转录调控过程中,menin与JunD、C-jun、核因子κβ等大量转录因子及DNA双链直接或间接相互作用调控着众多靶基因表达,同时menin可以和组蛋白修饰酶相互作用在表观遗传学层面上调节基因的转录。Menin与大量涉及基因组稳定的蛋白相互作用,影响着基因组的稳定,在缺乏menin表达的细胞中基因组DNA极不稳定。Menin还与大量涉及细胞分裂增殖及细胞周期调控的蛋白相互作用,共同调控着细胞增殖及细胞周期。     

Survivin Cyclin D1和Bcl-2蛋白与乳腺病变

Survivin是一种既可调控细胞分裂,也可抑制细胞凋亡的蛋白,Bcl-2是抑制细胞凋亡的基因,细胞周期蛋白(Cyclin D1)是细胞有丝分裂过程中的一种细胞周期调控因子,本文就Survivin、Cyclin D1和Bcl-2的结构和功能特点、作用机制及在乳腺良恶性病变中的表达特点及其意义作一简要综述.     

Cyclin D1蛋白和P16蛋白在子宫内膜癌中的表达及其相关性研究

目的　了解细胞周期调控蛋白 Cyclin D1,P16在子宫内膜癌中的表达及与临床特征的关系 ,并探讨两者表达的相关性。方法　用免疫组化 SP法检测 64例子宫内膜癌标本中 Cyclin D1蛋白和 P16蛋白的表达。结果　 Cyclin D1蛋白的阳性表达率为 5 4.68% ,其表达与 FIGO分期有关 ;P16蛋白的阳性表达率为 5 3.13% ,其表达与年龄、组织学分级和 FIGO分期有关 ;Cyclin D1蛋白和 P16蛋白的表达有相关性 (r=- 0 .40 0 7)。结论　细胞周期调控基因相关蛋白 Cyclin D1和 P16与子宫内膜癌的发生和发展有关 ,且两者间存在协同作用     

Cyclin D1蛋白和P16蛋白在子宫内膜癌中的表达及其相关性研究

目的 了解细胞周期调控蛋白Cyclin D1,P16在子宫内膜癌中的表达及与临床特征的关系,并探讨两者表达的相关性。方法 用免疫组化SP法检测64例子宫内膜癌标本中Cyclin D1蛋白中和P16蛋白的表达。结果 Cyclin D1蛋白的阳性表达率为54．68％,其表达与FIGO分期有关;P16蛋白的阳性表达率为53．13％,其表达与年龄、组织学分级和FIGO分期有关;Cyclin D1蛋白和P16蛋白的表达有相关性（r＝－0．4007）。结论 细胞周期调控基因相关蛋白Cyclin D1和P16与子宫内膜癌的发生和发展有关,且两者间存在协同作用。     

p16、cyclin D1在原发性肺癌的表达及其临床意义

目的:观察并探讨p16、cyclin D1基因在原发性肺癌组织中的表达水平及其与肿瘤病理生物学行为等的关系.方法:采用S-P免疫组化方法检测68例原发性肺癌标本中p16、cyclin D1蛋白的表达.结果:原发性肺癌中p16蛋白表达阳性率显著低于癌旁组织(P＜0.05);cyclin D1在原发肺癌中的阳性率显著高于癌旁组织(P＜0.05).二者表达与肿瘤大小、淋巴结转移、病理分级及疾病分期密切相关(P＜0.05),且二者表达显著负相关(P＜0.05).结论:在原发型肺癌中存在抑癌基因p16编码蛋白的表达下调以及原癌基因cyclin D1表达上调,与肿瘤的进展密切相关.提示二者可能通过影响细胞周期调控在肺癌的发生发展过程中起重要作用.     

肺癌RASSF1A基因甲基化与cyclin D1的表达

目的探讨肺癌中RASSFIA基因甲基化与cyclinD1表达对肺癌诊断的意义及RASSF1A基因甲基化与cyclinD1表达两者之间有无相关性。方法甲基化特异性PCR检测33例肺癌及10例癌旁组织中RASSFIA基因启动子区甲基化情况;用免疫组织化学S-P法检测cyclinD1在上述组织中的表达情况。分析两者分别与患者年龄、性别、组织分型的关系及与肿瘤分化间的相关性,同时对RASSFIA基因甲基化与cyclinD1表达间的关系进行分析。结果33例肺癌中有18例（54．5％）显示RASSFIA基因已被甲基化,16例（48．5％）肺癌组织显示为cyclinD1表达阳性;而10例癌旁组织RASSFIA基因未甲基化且cyclinD1免疫组化染色显示为阴性。RASSFIA基因甲基化与年龄、性别、组织分型、分化及cyclinD1表达均无关;而cyclinDl表达与肿瘤的分化具有相关性（r=0．418,P〈0．05）,但与年龄、性别、组织分型无关（P〉0．05）。结论RASSFlA基因甲基化与cyclinD1表达在肺癌的发生中具有重要作用,且cyclinD1表达与肿瘤分化有关,检测cyclinD1表达有助于对肺癌恶性程度作出判断。     

胃癌PCNA、CyclinD1、H—ras表达与临床意义

目的 :探讨 PCNA、Cyclin D1 、H- ras在胃癌中的表达规律与临床意义。方法 :运用 SP免疫组织化学技术对 6 8例胃癌标本进行检测。结果 :胃癌 PCNA L I平均为 6 1.88± 16 .0 0 ,显著高于正常粘膜 ,良性溃疡和癌旁粘膜。 Cyclin D1 在胃癌中的阳性率为 80 .88% ,Cyclin D1 高表达与淋巴结转移呈正相关 ;H- ras在胃癌阳性表达率为73.5 3% ,与 Cyclin D1 表达相似 ,H- ras过表达与淋巴结转移呈正相关 ;H- ras与 Cyclin D1 之间显示出正相关 ,P值<0 .0 0 1;PCNA与预后关系密切 (P<0 .0 0 1) ,PCNA L I越高 ,术后生存时间越短 ,预后越差。结论 :(1) PCNA是反映细胞增殖状态的良好指标 ,PCNA L I对估计胃癌恶性程度 ,判断预后及指导临床治疗有重要价值 ;(2 ) H- ras,CyclinD1 过表达是胃癌发生的早期变化 ,有助于胃癌的早期诊断     

大鼠肺癌癌变过程中Rb肿瘤抑制途径失控的意义

目的 :探讨大鼠肺癌癌变过程中Rb肿瘤抑制途径的主要成员p16、CyclinD1和CDK4基因的动态表达和肺癌发生发展及侵袭转移的关系。方法 :用 3 甲基胆蒽 (3 methylcholanthrene,MCA)及二乙基亚硝胺 (diethylnitrosa mine,DEN)碘油溶液在 80只大鼠诱发大鼠肺癌 ,12只作为对照组。应用免疫组织化学及原位杂交技术检测大鼠肺癌癌变各阶段组织的p16、CyclinD1和CDK4基因的改变。结果 :随大鼠肺癌的发生发展 ,p16基因呈不同程度的缺失或低表达 ,其中p16蛋白在 6 0 .75 % (6 5 10 7)的大鼠肺癌中缺失表达 ;p16蛋白表达的阳性率在对照组及癌前病变与肺癌相比差异有极显著性 (P <0 .0 1) ;浸润癌与原位癌相比 ,p16蛋白阳性率的差异有显著性 (P <0 .0 5 )。CyclinD1、CDK4的表达在对照组较弱或阴性 ,而在实验组有不同程度的过表达 ,阳性率范围分别为 10 .0 0 %～ 79.0 7%、15 .0 0 %～ 72 .0 9% ;在不典型增生与原位癌、原位癌与浸润癌之间 ,cyclinD1和CDK4表达的升高有显著性 (P <0 .0 5 )。大鼠肺癌癌变中p16与cyclinD1呈负相关 (P <0 .0 1) ,Pearson列联系数为 0 .5 30 7;CDK4与CyclinD1呈正相关(P <0 .0 1) ,Pearson列联系数为 0 .5 782 ;p16与CDK4无明显相关性 (P >0 .0 5 )。p16、CyclinD1、CDK4与大鼠肺癌发?     

大肠癌患者外周血淋巴细胞P16和cyclin D1表达的临床意义

目的　研究大肠癌患者外周血淋巴细胞P16和cyclinD1的表达及其临床意义。方法　应用流式细胞仪(flowcytometry ,FCM)检测 4 0例大肠癌患者及 2 0例正常人外周血淋巴细胞中P16和cyclinD1基因蛋白的表达。结果　大肠癌患者外周血淋巴细胞P16和cyclinD1基因蛋白阳性表达率分别为 35 %、6 0 % ,与正常人群的阳性表达率 (70 %、2 5 % )比较 ,差异均有显著性意义 (P <0 .0 5 )。并且外周血淋巴细胞P16和cyclinD1基因蛋白表达与大肠癌临床分期、组织学分化程度、淋巴转移有密切关系。结论　大肠癌患者外周血淋巴细胞P16和cyclinD1基因蛋白异常表达与荷瘤状况有密切关系 ,可为大肠癌的早期诊断、临床分期、组织学分型、有否淋巴结转移提供依据     

Immunohistochemical study on the expression of cyclin D1 and E in gastric cancer

Cyclin D1 and E have been found to be deregulated and overexpressed in various types of cancers. In order to study the cell cycle regulatory mechanisms in gastric cancer, we have analyzed the protein expression of cyclin D1 and cyclin E in 76 tumor specimens from patients with primary gastric cancer, using immunohistochemistry. Overexpression of cyclin D1 was observed in 38 cases (50.0%). Overexpression of cyclin E was observed in 40 cases (52.6%). There was no significant difference between the expression of cyclin D1 and any clinicopathological factor. Cyclin E overexpression was correlated with a high incidence of lymph node metastasis, a low incidence of T1, and with Stage I. There was no significant difference in survival curves between cyclin D1 (+) and cyclin D1 (-). The survival curves of cyclin E (-) were significantly higher than those of cyclin E (+). These results suggested that in gastric carcinoma, cyclin E overexpression was useful as a prognostic indicator, but cyclin D1 was not.     

Survivin在大肠癌中的表达及其与cyclin D1、细胞增殖指数、微血管密度的关系

目的 :探讨survivin在大肠癌发生发展过程中的作用及其与cyclinD1、细胞增殖指数 (PI)、微血管密度 (MVD)的关系。方法 :免疫组织化学SP法检测 12例正常大肠黏膜、2 8例大肠腺瘤和 46例大肠癌组织中survivin、cyclinD1、ki -67、CD3 1的表达。以CD3 1标记微血管 ,ki -67记数作为细胞增殖指数。结果 :Survivin和cyclinD1在正常大肠黏膜组、大肠腺瘤组、大肠癌组的阳性率分别为 0 %、14 .3 %、65 .2 % ,8.3 %、2 5 %、5 8.7%。大肠癌组survivin、cyclinD1的表达显著高于正常大肠黏膜组和腺瘤组 ( P <0 .0 1)。Survivin和cyclinD1的表达与大肠癌临床病理参数无明显相关关系 ( P >0 .0 5 )。大肠癌中survivin的表达与cyclinD1、PI、MVD呈正相关 (P <0 .0 5 )。结论 :Survivin在大肠癌形成过程的早期表达上调 ,有望成为大肠癌的早期诊断标志物 ;Survivin可能通过调控细胞周期、促进肿瘤细胞增殖和微血管的形成等途径参与大肠癌的发生发展。     

新型维甲酸对乳腺癌细胞周期蛋白D1、E表达的影响

目的 研究新型维甲酸AHPN对乳腺癌细胞的生长抑制的可能机制。方法 应用细胞生长抑制试验及Western印迹法，研究新型维甲酸对乳腺癌细胞株MDA－MB－435细胞的生长抑制现象、不同时间点细胞内周期蛋白D1、周期蛋白E蛋白表达情况。结果 AHPN可有效地抑制MDA-MB-435细胞的生长，周期蛋白D1的蛋白表达随药物的作用时间的延长而逐渐降低，但周期蛋白E的蛋白表达却无明显的改变。结论 AHPN可有效地抑制人乳腺癌细胞株MDA－MB－435细胞的生长，这种抑制作用可能通过降低周期蛋白D1的蛋白表达实现，而与周期蛋白E的蛋白表达量无明显关系。     

肺癌组织中细胞周期蛋白D1、E的表达

目的：观察非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）肿瘤组织中细胞周期蛋白D1,E表达的差异,并分析其与临床参数的关系。方法：应用免疫组化S－P法检测68例NSCLC和21例SCLC肿瘤组织中细胞周期蛋白D1,E的蛋白质表达水平。结果：NSCLC和SCLC肿瘤组织中细胞周期蛋白D1阳性表达率分别为48．5％和4．8％,两有显性差异（P＜0．05）;细胞周期蛋白E阳性表达率分别为41．2％和23．8％,两之间差异无显性。NSCLC细胞周期蛋白D1表达阳性组淋巴结转移率（66．7％）显高于阴性组淋巴结转移率（37．1％）（P＜0．05）。结论：NSCLC中细胞周期蛋白D1表达可能与肺瘤淋巴结转移有关,细胞周期蛋白D1表达在NSCLC与SCLC肿瘤组织中存在差异,提示两发病机制存在着差异。     

长脾脏酪氨酸激酶对乳腺癌细胞中细胞周期蛋白D1、ID1、B-myb和Fra1基因表达的抑制作用

目的筛选乳腺癌中长脾脏酪氨酸激酶[Syk（L）]作为转录抑制因子下调的靶基因,探讨Syk（L）在乳腺癌中的抑癌机制。方法采用CLONTECH公司的Adeno-X^TM表达系统构建Syk的腺病毒载体,感染不表达Syk的乳腺癌细胞系MB231,以腺病毒LacZ作为对照,采用cDNA微阵列方法筛选Syk（L）、Syk（S）调节的基因ID1、Cyclin D1、Fral和B-myb的表达;并采用Northern杂交的方法验证cDNA微阵列结果。结果在乳腺癌细胞中,转录抑制因子Syk（L）可下调癌基因ID1、CyclinD1、Fral和B-myb的表达,Northern杂交证实了Syk（L）对它们的调节。结论抑癌基因Syk（L）通过特异性下调癌基因Cyclin D1、ID1、B—myb和Fral的表达抑制乳腺癌的发展。