1-(5-叔丁基-2-苯并(口恶)唑甲基)-4-(2-取代芳氧基乙基)哌嗪的设计、合成及生物活性

目的:寻找新的苯并(口恶)唑类α1受体拮抗剂.方法:结合α1-受体拮抗剂的构效关系研究,以4-叔丁基-2-氨基酚和取代苯酚为原料,分别经缩合、关环、Williamson醚合成、取代、成盐等反应合成目标化合物,测定α1受体拮抗活性.结果:设计合成了12个新的目标化合物,结构经ESI-MS、1H NMR、IR及HRMS确证.初步药理活性实验表明,7个目标物pA2值大于7.00,有良好的α1受体拮抗活性.结论:5-叔丁基苯并(口恶)唑芳氧烷基哌嗪类化合物是一类新型的具有潜在价值的α1受体拮抗剂.     

1-(5-叔丁基-2-苯并噁唑甲基)-4-(2-取代芳氧基乙基)哌嗪的设计、合成及生物活性

目的:寻找新的苯并唑类α1受体拮抗剂。方法:结合α1-受体拮抗剂的构效关系研究,以4-叔丁基-2-氨基酚和取代苯酚为原料,分别经缩合、关环、Williamson醚合成、取代、成盐等反应合成目标化合物,测定α1受体拮抗活性。结果:设计合成了12个新的目标化合物,结构经ESI-MS1、H NMRI、R及HRMS确证。初步药理活性实验表明,7个目标物pA2值大于7.00,有良好的1α受体拮抗活性。结论:5-叔丁基苯并唑芳氧烷基哌嗪类化合物是一类新型的具有潜在价值的α1受体拮抗剂。     

1-（5-叔丁基-2-苯并嗯唑甲基）-4-（2-取代芳氧基乙基）哌嗪的设计、合成及生物活性

目的：寻找新的苯并噁唑类α1受体拮抗剂。方法：结合α1-受体拮抗剂的构效关系研究，以禾叔丁基-2-氨基酚和取代苯酚为原料，分别经缩合、关环、Williamson醚合成、取代、成盐等反应合成目标化合物，测定α1受体拮抗活性。结果：设计合成了12个新的目标化合物，结构经ESI—MS、^1H NMR、IR及HRMS确证。初步药理活性实验表明，7个目标物pA2值大于7．00，有良好的α1爱体拮抗活性。结论：5-叔丁基苯并噁唑芳氧烷基哌嗪类化合物是一类新型的具有潜在价值的α1受体拮抗剂。     

N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-受体拮抗剂的合成及其生物活性

目的:研究3,4-二甲氧基苯乙胺苯基哌嗪衍生物的合成及其α1-受体拮抗活性.方法:由取代苯胺通过环合、取代和胺解反应合成目的物;测定目的物体外α1-受体拮抗活性.结果:设计、合成了14个新化合物(WBⅡ-1～14),其结构均经IR、1HNMR、ESI-MS确证.化合物WBⅡ-6、WBⅡ-7、WBⅡ-10和WBⅡ-12对大鼠肛尾肌动脉环有一定的抑制作用,抑制率高于50%.结论:初步生物活性测试表明,所合成的化合物活性(pA2)低于阳性对照药哌唑嗪.     

吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类α1受体拮抗剂的合成

目的 设计合成具有α1受体拮抗活性的1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇类化合物.方法 在NaH存在下,3-羟基吡啶衍生物(1)和3-氯-1,2-环氧丙烷(2)在DMF中于60℃反应生成3-(吡啶-3-氧)-1,2-环氧丙烷(3),再经苯基哌嗪对环氧开环,合成了1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇衍生物(4).所合成的化合物经MS、1H-和13C-NMR谱确证其结构.结果 采用两步反应合成了1-(吡啶-3-氧)-3-(4-苯基-1-哌嗪)-2-丙醇衍生物,这些化合物具有明显的α1受体拮抗活性.结论 该合成方法适合于吡啶氧基苯基哌嗪取代丙醇类衍生物的合成,总收率达68％以上.     

替米沙坦衍生物Tek-1的体内外药理学作用研究

目的 研究全新结构的替米沙坦衍生物Tek-1是否具有阻断血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)Ⅰ型受体(angiotensinⅡtype Ⅰ receptor,AT1)和激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-aetivated receptor-γ,PPARγ)的双重特性,并在白发性高血压大鼠(spontaneously hypertensiverat Rat,SHR)上观察Tek-1对血压的影响.方法 采用[3H]-ANGⅡ放射性受体配体结合实验,研究Tek-1与大鼠原代血管平滑肌细胞的AT1受体的亲和力;采用荧光素酶报告基因检测方法,研究Tek-1对PPARγ的激动活性;采用细胞内钙流动检测方法,研究Tek-1对ANGⅡ激动AT1受体的拮抗效应;采用SHR模型,评价Tek-1的体内降压效应.结果 Tek-1和替米沙坦对AT1受体均具有较高亲和力,Ki值分别为2.3×10-10和1.1×10-9mol/L;0.1～10 μmol/LTek-1和替米沙坦均能浓度依赖地激活PPARγ,10 μmol/L Tek-1对荧光素酶的诱导倍数高于替米沙坦,分别为1.56±0.08和1.39±0.14倍;0.0128～1 μmol/L Tek-1能浓度依赖地拮抗ANGⅡ诱导的细胞内钙流增加,IC50值为1.02±0.1 nmol/L;替米沙坦低、高剂量组(5和10 mg/kg,1次/d)和Tek-1低、中、高剂量组(1,5和10 mg/kg,1次／d)连续1周灌胃给药.与给药前基础血压相比,替米沙坦低、高剂量组显著降低SHR的收缩压(P＜0.01)和舒张压(P＜0.05);Tek-1低、中、高剂量组显著降低SHR的收缩压(P＜0.05),Tek-1高剂量组能显著降低SHR的舒张压(P＜0.05).结论 Tek-1具有拮抗AT1受体和部分激活PPARγ受体的双重作用,能显著降低SHR的收缩压和舒张压.     

N－（5－甲氧基－3－吲哚乙基）－4一取代苯基哌嗪－1－乙酰胺类α1－受体拮抗剂的合成及其生物活性

目的：研究5-甲氧基色胺苯基哌嗪衍生物的合成及其α1-受体拮抗活性。方法：由取代苯胺通过环合、取代和胺解等反应合成目的物；测定目的物体外α1-受体拮抗活性。结果：合成了14个新化合物，其结构经IR-^1HNMR和ESI-MS质谱确证；化合物WBI-2、WBI-3、WBI-4、WBI-8、WBI-9和WBI-14对大鼠肛尾肌动脉环有一定的抑制作用(抑制率大于50％)。结论：初步生物活性测试表明，所合成的化合物活性(pA2)低于阳性对照药哌唑嗪。     

N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-受体拮抗剂的合成及其生物活性

目的 :研究 5 甲氧基色胺苯基哌嗪衍生物的合成及其α1 受体拮抗活性。方法 :由取代苯胺通过环合、取代和胺解等反应合成目的物 ;测定目的物体外α1 受体拮抗活性。结果 :合成了 14个新化合物 ,其结构经IR ,1HNMR和ESI MS质谱确证 ;化合物WBⅠ 2、WBⅠ 3、WBⅠ 4、WBⅠ 8、WBⅠ 9和WBⅠ 14对大鼠肛尾肌动脉环有一定的抑制作用 (抑制率大于 5 0 % )。结论 :初步生物活性测试表明 ,所合成的化合物活性 (pA2 )低于阳性对照药哌唑嗪。     

4—取代的1—[二—（4—氟苯基）甲基]哌嗪化合物的合成及生物活性

目的 合成4-取代的1-[二-（4-氟苯基）甲基]哌嗪化合物。寻找优良的抗偏头痛药物。方法 以盐酸洛美利嗪为先导物，对其哌嗪4位取代基进行修饰。结果和结论 合成了11个未见文献报道的4-取代的合成 1-[二-（4-氟苯基）甲基]哌嗪化合物，结构经IR，^1HNMR,MS及元素分析确证，初步药理筛选结果显示，化合物I1-2，I6-11均有不同程度的钙拮抗活性，其中I2的活性与阳性对照药盐酸洛美利嗪接近。     

非肽类血管紧张素ⅡAT_1受体拮抗剂的定量构效关系研究

目的：寻找新型非肽类血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂。方法：对已上市及正处于临床研究阶段的42个AT1受体拮抗剂进行了结构参数和定量构效关系的研究。首先将分子的几何结构进行能量优化，获得了化合物的优势构象，在此基础上，分别应用MM2程序和CNDO／2程序计算了所选化合物的分子力学结构参数和量子化学结构参数，以所得分子力学结构参数和量子化学结构参数为变量，对化合物抑制AⅡ诱导的兔胸主动脉环收缩的AL受体拮抗活性(pA2值)进行了回归分析。结果：获得了这些化合物分子力学结构参数与生物活性之间的QSAR方程以及量子化学结构参数与生物活性的QSAR方程。结论：通过对所得QSAR方程进行分析，为进一步设计新型非肽类血管紧张素ⅡAT1体拮抗剂提供了参考信息。     

芬太尼类化合物4-N-环己基类似物的合成与镇痛活性及构效关系研究

以环己基取代芬太尼、顺-3-甲基芬太尼和4-乙酰基芬太尼中的4-N-苯基合成了三个化合物(化合物1～3)。镇痛试验结果表明,环己基取代苯基导致镇痛活性显著降低。对于4位带有活性取代基(COMe,COOMe)的化合物,其活性降低的程度显著小于4位不带有活性取代基的化合物。应用半经验的INDO法对化合物1～4及其相应的4-N-苯基类似物进行了量子化学计算,讨论了电子结构与镇痛活性的关系。证实在芬太尼类化合物中某些4位活性取代基的存在对产生镇痛活性有重要作用。     

1-{1-[2-(3,4-二甲氧基)苯基]乙基-5-氰基-6-甲基脲嘧啶-3-}-3-取代氨基-2-丙醇类化合物的合成及其生物活性

目的：寻找高效、低毒、生物活性更为广泛的抗心衰药物。方法：受临床联合用药的启发，根据药物设计中的生物电子等排原理和结构拼合原理，将具有强心活性的1-[2-(3，4-二甲氧基)苯基]乙基-5-氰基-6-甲基脲嘧啶与肛受体阻滞剂中常见的芳氧丙醇胺结构中的丙醇胺片段进行拼合，设计并合成了10个1-{1-[2-(3，4-二甲氧基)苯基]乙基-5-氰基-6-甲基脲嘧啶-3-}-3-取代氨基-2-丙醇类化合物，V1-100结果与结论：所合成的目标化合物均未见文献报道，结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析确证。初步药理筛选结果显示，大部分目标化合物有不同程度的强心活性，V9的活性较好。     

芬太尼类化合物4-N-环己基类似物的合成与镇痛活性及构效关系研究

以环己基取代芬太尼、顺-3-甲基芬太尼和4-乙酰基芬太尼中的4-N-苯基合成了三个化合物(化合物1～3)。镇痛试验结果表明,环己基取代苯基导致镇痛活性显著降低。对于4位带有活性取代基(COMe,COOMe)的化合物,其活性降低的程度显著小于4位不带有活性取代基的化合物。应用半经验的INDO法对化合物1～4及其相应的4-N-苯基类似物进行了量子化学计算,讨论了电子结构与镇痛活性的关系。证实在芬太尼类化合物中某些4位活性取代基的存在对产生镇痛活性有重要作用。     

替米沙坦对高血压合并2型糖尿病患者代谢因素的影响

高血压病患者通常合并血脂、血糖异常以及胰岛素抵抗.被称为代谢综合征.高血压患者的胰岛素抵抗(IR)促进其心脑血管并发症的发生和发展.研究显示血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)受体拮抗剂具有良好抗高血压作用,替米沙坦(商品名:美卡素)作为一新型高选择性血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)拮抗剂,具有独特的激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR2γ)作用.PPAR2γ对糖和脂代谢具有重要作用,它的激活可促进碳水化合物代谢相关基因表达,改善糖尿病患者IR,并具有抗炎抗氧化及保护内皮功能作用[1].本实验旨在探讨AT受体阻滞剂-替米沙坦对高血压病合并糖尿病患者代谢因素的影响.     

莨菪烷类化合物的合成及其对M_3受体的拮抗活性

目的设计、合成系列莨菪烷类衍生物,测试其对M3受体的拮抗活性,并进行构效研究。方法分别以3α-羟基莨菪烷(D0)、3α-羟基-6β-乙酰氧基莨菪烷(T0)为起始物,通过酰化反应合成3α-酰氧基莨菪烷(D类)和3α-酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷(T类)。以碘甲烷对D类化合物作进一步烷基化改造,合成N-甲基-3α-酰氧基莨菪烷碘季铵盐(S类)。选取大鼠气管平滑肌(其收缩效应主要由M3受体介导)为测试样本,通过离体组织功能实验,评价合成物对M3受体的拮抗活性。结果制备6个新莨菪烷类化合物,其对M3受体都有明显的拮抗作用。S1对M3受体的拮抗参数pA2值最大,而T2的pA2值最小。结论对莨菪烷母核上的N原子作甲基化改造使化合物的拮抗活性增强,6β位的乙酰氧基使化合物的拮抗活性降低。     

新型AT_1受体拮抗剂化合物Ib对血管紧张素Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖的抑制作用

目的:研究新型AT1受体拮抗剂化合物Ib对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖的抑制作用.方法:采用MTT法和3H-TdR掺入法测定AngⅡ促进VSMCs增殖作用;采用放射性受体配体分析法测定化合物Ib对VSMCs表面AT1受体的作用;用激光共聚焦显微镜观察化合物Ib对AngⅡ诱导的[ca2+];升高的拮抗作用.结果:化合物nb(0.1,0.5,2.5 μmol/L)显著抑制AngⅡ诱导的VSMCs增殖作用;化合物Ib 剂量相关性的抑制125I-Ang lI与VSMCs上AT1受体的结合,IC50为0.96 nmol/L;化合物lb(O.1,0.5,2.5 μmol/L)对AngⅡ诱导的[Ca22+];升高有显著的抑制作用.结论:化合物Ib可以抑制Angll诱导的VSMCs增殖作用,其可能的作用机制是通过拮抗ATl受体,进而抑制AngII诱导的[Ca2+];升高效应. 对AngⅡ诱导的[ca2+];升高的拮抗作用.结果:化合物nb(0.1,0.5,2.5 μmol/L)显著抑制AngⅡ诱导的VSMCs增殖作用;化合物Ib 剂量相关性的抑制125I-Ang lI与VSMCs上AT1受体 结合,IC50为0.96 nmol/L;化合物lb(O.1,0.5,2.5 μmol/L)对AngⅡ诱导的[Ca22+];升高有显著的抑制作用.结论:化合物Ib可以抑制Angll诱导的VSM     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-芳氧基-2-丙醇的合成及抗真菌活性

目的:寻找高效抗真菌化合物,探讨三唑醇类化合物的构效关系.方法:根据三氮唑类抗真菌药物的构效关系和作用机制,设计合成了14个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-芳氧基-2-丙醇类化合物,用微量液基稀释法测定化合物对白念珠菌、新生隐球菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、红色毛癣菌、羊毛状小孢子菌、薰烟曲霉菌和紧密着色真菌8种临床常见致病真菌的体外抑菌活性(MIC80).结果:以氧原子替代侧链中的硫原子后,侧链中含有邻位取代苯基的化合物的总体抗真菌活性不高,而侧链含有间位或对位苯基的化合物表现了很好的体外抗真菌活性.结论:间位或对位取代苯基的引入有利于此类化合物的抗真菌活性.     

茛菪烷衍生物的合成及其活性研究

目的 设计、合成并筛选具有胆碱能活性,且对M1受体有选择性的莨菪烷衍生物.方法 以3α-羟基-6β-乙酰氧基莨菪烷为原料,通过酰化反应制备3α-烃氧基乙酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷类衍生物,通过核磁共振及质谱鉴定所合成的化合物.运用豚鼠离体回肠纵肌M受体动力学实验方法以及人源M1,M2受体亚型基因转染的CHO细胞系放射配基受体结合法,对合成的化合物进行活性筛选.结果 制备了6个新的3α-烃氧基乙酰氧基-6β-乙酰氧基莨菪烷a～f.化合物d,e对M受体有良好的亲和力及内在活性,并对M1受体具有亚型选择性.结论 化合物d,e为具有M1受体亚型选择性的胆碱能活性化合物.     

血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂-氯沙坦的研究进展

2004年我国高血压防治指南规定凡血压在140/90mmHg以上者即为高血压[1].据最新调查显示我国高血压患者达1.6亿,其中知晓率为30.2%,治疗率为24.7%,控制率仅为6%,因此对高血压患者的治疗需倍加重视.降压药的研究历史悠久,使用广泛,根据其降压的环节不同,分为5～6类,早年研究较多的是作用于交感神经系统药物、直接扩张血管药物,且临床已广泛应用,相继又有钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的出现.近10年来又发展了一类直接拮抗血管紧张素Ⅱ中1型受体（AT1受体）的药物,虽然临床应用时间不长,但已显示较多特点.AT1受体拮抗剂（ARBs）中第一个上市的药是氯沙坦（科素亚、Losartan）,相继用于临床的有缬沙坦（戴、Valsartan）、厄贝沙坦（安搏维、伊白沙坦、Irbesartan）、坎替沙坦（必洛斯、Candesartan）、替米沙坦（美卡素、Telmisartan）、Olmesartan等[2].     

新型AT_1受体拮抗剂Ⅰb对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用

目的:研究新型AT1受体拮抗剂Ⅰb对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的拮抗作用。方法:采用放射性受体配体分析法、家兔离体主动脉环法以及大鼠静脉输注AngⅡ测定血压变化的方法,评价Ⅰb对AngⅡ的拮抗作用。结果:Ⅰb剂量相关性抑制125I-AngⅡ与血管平滑肌细胞膜AT1受体的结合,IC50为0.96nmol/L;Ⅰb(1×10-8.5,1×10-8,1×10-7.5mol/L)可以使AngⅡ的浓度效应曲线向右移动的同时也使最大效应降低,减活指数pD2′为7.29;预先静脉推注化合物Ⅰb(0.01,0.1,1mg/kg)后,AngⅡ的浓度效应曲线右移,ED50分别为1.6μg/kg,1.9μg/kg和2.7μg/kg。结论:化合物Ⅰb对AngⅡ有显著的拮抗作用。