类风湿性关节炎与白细胞介素-1受体拮抗剂的研究

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫性疾病，其病因和发病机制尚未完全清楚，资料显示细胞因子是参与RA发病的主要因素，其中白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)是重要的促炎因子，而白细胞介素．1受体拮抗剂(interleukin-1 receptorantagonist，IL-1Ra)是体内天然抗炎因子，IL-1/IL-1Ra比率与RA活动密切相关。现仅就RA与IL-1Ra的最新进展做简要综述。     

IL-1受体拮抗剂联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎患者血清趋化因子CCL5的影响及疗效初步评定

目的 探讨白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)联合甲氨蝶呤(MTX)对中重度类风湿关节炎(RA)患者血清中趋化蛋白CCL5及RA活动度相关指标的影响,并对疗效进行初步评价.方法 40例中重度RA患者随机双盲分为IL-1Ra+MTX组和安慰剂+MTX组,IL-1Ra 80 mg/d皮下注射qd×12周,MTX 10 mg/周一次口服×12周,并以20例健康体格者为正常对照,观察用药前后的血清CCL5浓度和RA活动度相关指标类风湿因子(RF)、C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、关节肿胀个数、晨僵时间、关节触痛个数以及骨侵蚀度的变化,并用美国风湿学会评分(ACR)、健康问卷评估评分(HAQ)评价药物疗效.结果 RA患者CCL5的浓度明显高于正常对照组.用药12周后,IL-1Ra+MTX组患者血清CCL5浓度低于安慰剂+MTX组,CCL5浓度与ESR、CRP、RF、关节肿胀个数、关节触痛个数、晨僵时间及骨侵蚀度均成正相关,P值均<0.05,IL-1Ra+MTX组与安慰剂+MTX组在用药12周后,ACR20分别为40%、25%,ACR50分别为20%、10%,ACR70分别为35%、5%(P<0.05);HAQ评分IL-1Ra+MTX组低于安慰剂+MTX组(P<0.001).结论 IL-1Ra+MTX组较安慰剂+MTX组可使血清中CCL5浓度下降更为明显.IL-1Ra联合MTX治疗类风湿关节炎较单用MTX治疗类风湿关节炎有着更好的ACR缓解率和病情改善.     

白细胞介素-1受体拮抗剂与骨性关节炎的关系

骨性关节炎(OA)是以关节软骨的合成与降解失衡导致软骨丢失为特点的慢性疾病。白细胞介素-1(IL-1)在其发病过程中发挥了重要作用,而作为IL-1特异性的天然拮抗物白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)越来越受到广泛的重视。作者对IL-1Ra与OA的关系作一综述。     

白细胞介素1受体新型拮抗剂研究

采用基因重组白细胞介素1可溶受体（sIL-1R1）为靶位，构建了新型ELISA高通量筛选模型，从微生物产物中筛选白细胞介素1受体拮抗剂，目前已从放线菌139中分离出一种新型白细胞介素1受体拮抗剂139例，研究表明是一种多糖，对其化学性质进行了深入研究，动物实验显示它对类风湿性关节炎有显著预防和治疗作用，有可能发展成为一种有应用前景的新药。     

白细胞介素-1受体拮抗剂与骨关节炎及亚型的孟德尔随机化研究

目的 采用双样本孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)的研究方法,评估白细胞介素-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1RA)与骨关节炎及亚型骨关节炎的因果关系。方法 IL-1RA与骨关节炎、膝骨关节炎、髋骨关节炎的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism, SNP)来自公开的全基因组关联研究汇总数据集,选取密切相关的SNP作为工具变量(instrumental variable, IV)。筛选敏感度试验,MR多效性残差和采用离群值检验来验证所识别的IV的异质性和多效性。采用5种不同的模型,包括逆方差加权模型(inverse-variance weighted, IVW)、加权中值估计模型、基于加权模型的方法、MR-Egger回归和简单众数法进行MR分析。结果 研究不存在异质性。固定效应模型的IVW显示, IL-1RA与骨关节炎(OR=1.06,95% CI:1.01~1.11)、膝骨关节炎(OR=1.07,95% CI:1.01~1.13)之间有显著的因果关系,与髋骨关节炎之间具有相关性,因果关系不显著。敏感度分析显示,研究结果具有稳健性。结论 MR研究支持 IL-1RA水平与骨关节炎、膝骨关节炎的发病风险具有因果关系。     

胃食管反流病患者白细胞介素-1β、白细胞介素-1受体拮抗剂基因多态性研究

目的研究胃食管反流病(GERD)患者白细胞介素-1β基因(IL-1β-511)及白细胞介素-1受体拮抗剂基因(IL-1RN)多态性情况,分析GERD与IL-1β及白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1RA)之间的相关性。方法选取84例GERD患者(GERD组)及80例健康体检者(健康对照组),进行胃镜检查并且监测幽门螺杆菌(Hp)感染情况,提取DNA以聚合酶链式反应方法检测IL-1RN基因型,以聚合酶链式反应—限制性片段长度多态性方法检测IL-1β-511,对结果进行分析。结果 (1)GERD组Hp阳性35例(41.7%),健康对照组Hp检测阳性56例(70.0%),2组患者Hp阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05)。(2)GERD组与健康对照组IL-1β-511各基因型和等位基因频率分布差异无统计学意义(P>0.05);IL-1RN-1,2基因型、非2携带子、2携带子、等位基因2基因频率分布差异有统计学意义(P<0.05),其他各基因型组间比较差异无统计学意义(P>0.05);2组IL-1β-511/IL-1RN混合基因型T1基因型分布频率差异有统计学意义(P<0.05),其他各基因型组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 IL-1β、IL-1RN基因多态性与GERD具有密切相关性,IL-1RN-1,2基因型、2携带子、等位基因2基因可能增加患者患病的风险,而IL-1β-511/IL-1RN混合基因型中T1基因型可能降低患者患病风险。     

重组人白细胞介素-1受体拮抗剂对甲苯-2，4-二异氰酸酯诱发豚鼠变应性鼻炎的治疗作用

目的：利用甲苯-2,4-二异氰酸酯（TDI）诱发的变应性鼻炎豚鼠模型,评价重组人白细胞介素-1受体拮抗剂（ rhIL-1ra）的治疗效果。方法以TDI作为致敏剂,通过致敏和激发两步法制作变应性鼻炎模型,同时设置正常对照组,仅给予致敏剂溶媒。豚鼠随机分为6组,即正常对照组、模型组、阳性药物（布地奈德鼻喷雾剂25.6μg/kg）组和rhIL-1ra 50、100和200μg/kg剂量组,每组10只动物。各给药组动物从激发前1 d（第8天,d 8）开始鼻腔给药,1次/d,连续14 d,正常对照及模型组动物相同方法给予rhIL-1ra溶媒。实验期间,按照临床评分标准对动物进行动态记录评分。待最后一次给药且临床评分结束后,麻醉并活杀动物,快速制备血清用于IgE水平测定;分离鼻黏膜组织用于组胺含量测定及组织病理学观察。结果与正常组比较,模型组豚鼠表现出典型的变应性鼻炎症状;与模型组比较,rhIL-1ra给药组动物的临床评分、喷嚏数、血清IgE水平、鼻黏膜组胺含量均显著降低（P＜0.05）,且鼻黏膜组织病理学变化有显著改善。阳性药物组的表现与rhIL-1ra给药组基本相同,二者无显著性差异。结论成功建立了TDI诱发的变应性鼻炎豚鼠模型;在（50~200）μg/kg剂量范围内,rhIL-1ra显示出肯定的治疗效果,提示rhIL-1ra有望成为变应性鼻炎的新型防治药物。     

探索白细胞介素-1受体拮抗剂对大鼠角膜移植术后Treg的影响

目的 探讨大鼠角膜移植术术后玻璃体腔内注射白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1 ra)对白细胞介素-1β(IL-1β)、调节性T淋巴细胞(Treg)及排斥反应的影响.方法 取心脏死亡供体SD大鼠角膜分别在24只受体SD大鼠内行穿透性角膜移植术,将受体大鼠分为磷酸缓冲盐溶液(PBS)组与IL-1 ra组,术毕分别于玻璃体腔注射PBS或IL-1 ra 1 IU.术后1、3、5周,观察并记录角膜排斥反应指数(RI),取全血、淋巴结检测IL-1β水平与Treg数量.结果 术后1、3、5周,两组全血、淋巴结IL-1β水平逐渐降低,Treg数量均逐渐升高,组内不同时间点两两比较差异有统计学意义(P<0.05).术后1、3、5周,IL-1 ra组全血、淋巴结中IL-1β水平较PBS组明显下降(P<0.05);IL-1 ra组全血、淋巴结中Treg数量较PBS组升高,其中术后3、5周全血Treg数量两组间差异有统计学意义(P<0.05),术后1、3、5周淋巴结中Treg数量两组间差异有统计学意义(P<0.05).术后3、5周,IL-1 ra组RI明显低于PBS组(P<0.05).结论 大鼠角膜移植术术后玻璃体腔注射IL-1 ra可减轻炎性反应,升高全血、淋巴结中Treg数量,减少排斥反应.     

白细胞介素-1受体拮抗剂抑制大鼠高危角膜移植免疫排斥反应的实验研究

OBJECTIVE: To observe the roles of subconjunctival administration of interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) promoting corneal graft survival in rat models of high-risk penetrating keratoplasty. METHODS: Corneal vascularization was induced in 40 Sprague-Dawley rats (40 eyes) by passing 10-0 silk suture through the corneal stroma, and 30 of these rats received corneal grafts from Wistar rats to establish high-risk keratoplasty models and were divided into 3 groups to receive their respective treatment with IL-1ra eye drops (50 microg/ml), 1% CsA eye drops, administered 3 times a day, or no treatment. All the rats were treated by Tobra Dex eye drops and Tropicamid eye drops, 3 times a day for 14 consecutive days after the operation. During the 30-day observation, the survival of the grafts was recorded, and all the grafts were evaluated for signs of rejection. RESULTS: The mean survival times (MST) of the grafts of the treatment groups with IL-1ra and CsA were 12.00+/-1.50 d and 10.44+/-1.13 d respectively, significantly longer than that in the untreated model group (8.00+/-1.25 d, t=0.00, P<0.01), and the difference in the MST between the 2 treatment groups was also significant (t=0.00, P<0.01). CONCLUSION: Treatment with IL-1ra may significantly prolong high-risk corneal allograft survival.     

白细胞介素1受体拮抗剂对大鼠肾间质纤维化干预作用的研究

目的:动态观察白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1ra)对单侧输尿管梗阻模型大鼠肾间质纤维化及肾功能的影响。方法:将72只大鼠随机等分为3组:假手术(SOR)组、单侧输尿管结扎(UUO)组和IL-1ra处理(Tre)组,UUO组和Tre组制备UUO模型,SOR组术式同UUO组但不结扎输尿管。Tre组每天给予的10%IL-1ra溶液腹腔注射,而另两组则腹腔注射等体积无菌注射用水。各组分别在术后第1、3、7和14天随机处死6只大鼠,采血并取梗阻侧肾脏,行HE和Masson染色观察肾组织病理变化,免疫组化检测肾组织a-SMA的表达,同时检测血液中肌酐、尿素氮的含量。结果:随着梗阻时间的延长,UUO组与Tre组肾间质纤维化的程度均高于SOR组,肾功能具有先恶化后好转的趋势(P<0.05);与UUO组相比,Tre组肾间质纤维化程度有所减轻,肾功能好转趋势也较UUO组明显,其差异从第7天起具有统计学意义(P<0.05)。结论:IL-1ra可延缓梗阻性肾间质纤维化进程,这一作用可能与其抑制白细胞介素1的促纤维化作用有关。     

白介素-1受体拮抗剂基因多态性与散发性帕金森病的关系

目的 探讨白介素-1受体拈抗剂(IL-IRA)基因多态性与帕金森病(PD)的关系.方法 本实验用PCR-片段长度多态性分析法检测了89例中国散发性帕金森病病人和67例正常对照的白介素-1受体拮抗剂基因多态性.结果 与对照组相比,PD组中IL-IRA基因VNTR多态性的A2等位基因有增加的趋势,但两者差异无统计学意义(P>0.05).帕金森病合并痴呆组(PDD组)中IL-IRA基因A2等位基因频率较非痴呆组(PDND组)有显著性增加(P<0.05),而且在PDD组中,IL-IRA基因A2/A2纯合子和A1/A2杂合子基因型频率较PDND组有显著性增加(P<0.05).结论 IL-IRA基因多态性可能与我国人散发性帕金森病的发病无关,而与帕金森病并发痴呆发病过程中有关.     

甲氨蝶呤联合正清风痛宁辨证治疗活动期类风湿关节炎的疗效观察

目的观察甲氨蝶呤(MTX)联合正清风痛宁辨证治疗活动期类风湿关节炎(RA)的临床疗效以及寻求联合方案所适合的RA类型。方法选择中医辨证为风湿痹阻和瘀血痹阻的活动期RA患者共104例,随机分为治疗组(MTX联合正清风痛宁)52例和对照组(MTX)52例,疗程为12周,观察治疗前后的症状、体征、实验室指标变化。结果治疗组症状、体征、实验室指标的改善早于并优于对照组(P<0.05);治疗4、8、12周时,治疗组整体改善率分别为69%、81%、96%,高于对照组的44%、63%、87%,两组间疗效差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组中风湿痹阻证的整体改善率分别为86%、86%、96%,高于瘀血痹阻证的50%、75%、96%,两种证型间疗效差异有统计学意义(P<0.05)。结论 MTX联合正清风痛宁辨证治疗活动期RA,起效快,不良反应少,优于单独使用MTX,尤其适用于风湿痹阻证的患者。     

白细胞介素1受体拮抗剂基因多态性与复发性自然流产的关联性研究

目的探讨白细胞介素1受体拮抗剂(Interleukin-1 Receptor Antagonist,IL-1Ra)基因多态性与宁夏汉族复发性自然流产(Recurrent Spontaneous Abortion,RSA)的相关性。方法应用聚合酶链反应(PolymeraseChain Reaction,PCR)技术检测191例反复自然流产患者和193例健康对照IL-1RN第二内含子中可变串联重复序列(Variable Number of Tandem Repeats,VNTR)多态性。结果 RSA组和对照组IL-1RN*1/1、IL-1RN*1/2、IL-1RN*1/3、IL-1RN*1/4、IL-1RN*2/2基因型频率分别为75.39%、20.42%、0、1.05%、3.14%和83.94%、11.92%、1.04%、2.07%、1.04%;等位基因IL-1RN*1、IL-1RN*2的频率分别为86.13%、13.35%和91.45%、6.99%,两组间差异有统计学意义(P<0.05)。携带有IL-1RN*2等位基因的个体发生复发性自然流产的危险性显著高于携带IL-1RN*1的个体(OR=2.03,95%CI:1.242～3.308)。结论 IL-1RN*2可能与宁夏汉族复发性自然流产的遗传易感性有关。     

多药耐药基因-1高表达可加剧类风湿关节炎患者对氨甲蝶呤的耐药

目的 观察多药耐药基因-1(MDR1)在类风湿关节炎(RA)患者氨甲蝶呤(MTX)耐药中的作用。方法 体外利用重组腺病毒Ad-EGFP-MDR1感染RA患者成纤维样滑膜细胞(FLS),获得MDR1过表达RA FLS。采用Real-time PCR和Western blot法检测MDR1过表达RA FLS中 MDR1基因转录水平及其编码产物P-糖蛋白(P-gp)的表达水平,罗丹明123外排实验验证MDR1过表达RA FLS外排罗丹明123功能,MTT法检测MDR1过表达RA FLS对MTX的耐药性。 结果 重组腺病毒Ad-EGFP-MDR1感染RA FLS 72 h后,MDR1过表达RA FLS细胞内颗粒增加,细胞体积变大,生长速度变慢。MDR1过表达组RA FLS中MDR1 mRNA表达水平(1.4325±0.3924比0.0650±0.0070;t=6.035,P=0.004)、P-gp蛋白表达水平(1.8667±0.2857比 0.9367±0.0551;t=5.536,P=0.005)和细胞外排罗丹明123能力(979.43±196.81比1680.06±147.04;t=-4.940,P=0.008)均明显高于阴性病毒对照组。MTX各个浓度下MDR1过表达RA FLS的存活率均显著增高(P均<0.05)。结论 MDR1基因高表达可通过上调P-gp蛋白的表达影响RA FLS对MTX的外排能力,从而增强RA FLS对MTX的耐药性。     

骨痹汤联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效观察

目的观察骨痹汤联合甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎临床疗效。方法 62例类风湿关节炎患者随机分为两组。对照组使用甲氨蝶呤片,治疗组在对照组基础上加服骨痹汤,治疗2个月后进行疗效比较。结果治疗组总有效率与对照组比较,差异有统计学意义(P0.05)。结论骨痹汤联合甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎疗效更佳。     

类风湿性关节炎患者感染风险因素的临床研究

观察类风湿性关节炎患者的各种感染性事件,分析与之相关的各种风险因素。方法:这是一个回顾性研究,调查和随访2003年6月—2008年6月5年间在我科接受治疗超过1年以上RA患者,统计其因感染性疾病而住院的事件,收集患者的各种信息,包括性别、年龄、病程、病期、药物、合并疾病等,汇总进行分析。结果:本次研究总共观察98例病人,结果在治疗期间有7例患过急性肺炎,2例患过急性尿路感染,2例患过软组织感染,1例患过化脓性关节炎,1例患过III型肺结核,1例患过PCP肺炎,肺部感染总数9例,与其他部位感染人数比较均P<0.05,差异有显著性;治疗3年以上患者的感染率与治疗3年以下的感染率比较P<0.05,差异有显著性;感染组患者的强地松和甲氨喋呤的服用剂量与未感染组比较,P均<0.05,差异有显著性,此外感染组的年龄、病程与未感染组比较P均<0.05,差异有显著性。结论:①研究表明在治疗RA的长期过程中,遭受肺部感染的风险最高。②RA患者感染风险与强地松和甲氨喋呤的服用剂量和持续时间以及患者的年龄和病程成正相关关系。     

依那西普治疗活动性类风湿关节炎的临床疗效分析

目的探讨依那西普治疗活动性类风湿关节炎(RA)的临床疗效及安全性。方法将2010年9月至2011年9月我科收治疗的69例RA患者随机分为观察组(38例)和对照组(31例),两组患者均给予基础治疗,观察组给予依那西普皮下注射治疗,每次25 mg,每周2次;对照组给予甲氨蝶呤治疗,每次10 mg,每周1次。观察两组患者症状及体质改善情况、临床疗效及不良反应情况,并进行对比分析。结果观察组治疗后各症状及体征均明显优于对照组(P<0.05);观察组总有效率明显高于对照组(94.74%vs 74.19%),差异有统计学意义(P<0.05);观察组不良反应发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。结论依那西普治疗RA具有疗效好、见效快、不良反应少等优点,是目前治疗活动性RA的一种较佳治疗方案,值得临床推广应用。     

肾上腺素受体及其信号参与类风湿关节炎神经免疫调节的研究进展

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）的病因尚未完全阐明,神经精神因素参与了RA的发病过程,其通过影响下丘脑-垂体-肾上腺素轴、交感神经系统参与对RA的神经免疫调节。肾上腺素受体（adrenergic receptor, AR）是发挥神经免疫调节的关键受体之一,可能在RA的发生、发展过程中发挥重要作用。本综述从AR的分型及特征、AR及其配体在RA中的表达和功能,AR及其信号对RA的关键免疫细胞T、B淋巴细胞的调节等方面做一综述,以期了解AR信号转导在RA中的作用。     

RA患者血浆和滑液中可溶性尿激酶受体的检测及其意义

目的探讨可溶性尿激酶受体(suPAR)在类风湿性关节炎(RA)病理损害中的作用。方法采用单克隆抗体酶免疫测定技术检测RA患者血浆及滑液中的suPAR含量,并与骨关节炎(OA)和正常对照组作比较。结果在正常人、OA和RA患者血浆中suPAR含量分别为(1. 81±1. 15), (8. 16±3. 73)和(36. 21±32. 74)ng/mL;OA和RA患者滑液中suPAR分别为(18.70±8. 82)和(47. 59 ±22. 86)ng/mL。RA患者滑液中suPAR水平显著高于血浆(P<0. 05),也明显高于OA滑液(P<0. 01),且RA患者滑液及血浆中suPAR水平呈显著性相关(r=0. 7906, 0. 8821) (P<0. 01)。结论RA患者血浆和关节液中可溶性尿激酶受体的水平均显著高于OA和对照组患者,提示:suPAR在RA的病理过程中发挥一定作用。     

白细胞介素Ⅰ受体拮抗剂和抗白细胞介素6抗体对NZB/WF_1小鼠狼疮性肾炎的影响

观察白细胞介素Ⅰ受体拮抗剂（IL-1ra）和抗白细胞介素6抗体（抗IL-6）对9月龄狼疮倾向NZB／WF1小鼠肾脏的形态学表现：IL-1ra组为轻度局灶性系膜增生性肾小球肾炎，病变单一；抗IL-6组呈中度弥漫性系膜增生性肾小球肾炎；盐水对照组为重度弥漫性系膜增生性肾小球肾炎伴明显病变多样性改变。电镜下3组肾小球内均可见多处电子致密物沉积，但IL-1ra组小且少，盐水组则大且多。结果提示，IL-1ra有明显减轻狼疮倾向NZB／WF1小鼠肾小球病理损害作用，从而延缓肾小球硬化，改善肾功能。抗IL-6组亦对小鼠肾小球病变有改善作用。