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《中国病理生理杂志》2009,25(2)
糖原合酶激酶-3(GSK3)是一种多功能的丝氨酸/苏氨酸激酶,被不同的刺激启动,作用于众多的信号通路,在许多生理过程中起到了核心的作用,这包括转录、细胞周期的区分、细胞凋亡、细胞的结局和干细胞的维持等。其中有几条通路和疾病的发生关系密切,这预示着GSK3特异性抑制剂可用于疾病的治疗。GSK3通过糖原合酶的灭活而促进非胰岛素依赖型糖尿病的进展,还可以激活转录因子NF—κB加速不同炎症性过程,但至今其机制还不清楚。GSK3介导牛磺酸(tau)的高度磷酸化可能促进了阿尔茨海默病和其它神经性病变的进展,但是GSK3活化后却能抑制肿瘤细胞的信号通路。GSK3的这个重要的作用在于可以间接的诱导诸如β-连环蛋白(β-catenin)、MYCN和JUN等底物磷酸化,导致其破坏和/或灭活,从而抑制其它促进肿瘤细胞增殖和自我更新的信号通路。 相似文献
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目的探讨糖原合成酶激酶-3β(GSK3β)在非小细胞肺癌中对自噬的调节及调节自噬对放疗敏感性的影响。方法通过Western blot检测正常支气管上皮细胞HBE和肺癌细胞A549,H460,H292,H1299,Calu1和SK-MES-1中GSK3β的表达情况。转染或抑制GSK3β的表达并经X射线照射后,通过Western blot检测磷酸腺苷蛋白激酶(AMPK),自噬标记物微管相关蛋白轻链-3(LC3)和自噬降解底物p62的蛋白表达水平。应用集落形成实验检测转染或抑制GSK3β的表达并经X射线照射后的细胞增殖能力,促进或抑制自噬并经X射线照射后的细胞增殖能力。结果在H460细胞中分别转染野生型GSK3β-WT,激酶激活型GSK3β-S9A,激酶失活型GSK3β-K85R并经X射线照射,下调AMPK和LC3表达水平,上调P62表达水平,抑制肺癌细胞的增殖能力,其中转染激活型GSK3β-S9A的作用最显著。在A549细胞中抑制GSK3β并X射线照射,上调AMPK和LC3表达水平,促进肺癌细胞的增殖能力。在H460细胞中施加自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)或自噬诱导剂雷帕霉素(Rapamycin)并经X射线照射,3-MA抑制细胞自噬水平,抑制细胞增殖能力,细胞存活能力下降更显著。结论GSK3β抑制细胞自噬,抑制细胞自噬水平可以增强非小细胞肺癌的放射敏感性。 相似文献
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NGF-TrkA-SH2-Bβ-Akt/PKB信号通路与哮喘 总被引:3,自引:3,他引:0
NGF-TrkA-SH2-Bβ-Akt/PKB这一信号通路参与神经细胞分化和增殖,也参与哮喘炎症反应和气道高反应。AKT/PKB是一种分子量约60kD的丝/苏氨酸激酶,有3种亚型,在许多组织中表达的量不同。AKT/PKB通过直接或间接影响3个转录因子家族(Forkhead、CREB、NF-κB),促使Bad,caspase-3和caspase-9磷酸化,抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3)活性等作用。NGF与TrkA结合,通过调节SH2-Bβ及其下游蛋白Akt/PKB参与哮喘发病。 相似文献
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李帅方磊王炯刘荣玉 《细胞与分子免疫学杂志》2017,(9):1160-1164
目的探究巨噬细胞表面Toll样受体2(TLR2)在介导金黄色葡萄球菌(SA)诱导哮喘炎症反应中的分子机制。方法通过SA刺激小鼠RAW264.7巨噬细胞系建立炎症反应模型,分别用TLR2小干扰RNA(si RNA)和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)处理。Western blot法检测细胞裂解液中TLR2、髓样分化因子88(My D88)、PI3K、核因子κBp65(NF-κBp65)磷酸化的NF-κBp65(p-NF-κBp65)以及自噬蛋白beclin-1和微管相关蛋白1轻链3B(LC3B)的水平,ELISA检测细胞上清液肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)的分泌水平,激光共聚焦显微镜观察自噬溶酶体的数量。结果 SA刺激巨噬细胞活化TLR2等多种信号通路。TLR2 si RNA显著抑制PI3K、p-NF-κBp65以及自噬蛋白beclin-1和LC3B的表达,此外,自噬溶酶体的数量和TNF-α和IL-6的分泌也显著减少。3-MA在抑制自噬和炎症反应方面与TLR2 si RNA的作用效果相同。结论 TLR2通过PI3K信号通路调控金黄色葡萄球菌诱导巨噬细胞的炎症反应和自噬。 相似文献
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目的:探讨CD38对巨噬细胞溶酶体再生及胆固醇外流的影响。方法:以低密度脂蛋白(LDL)受体敲除(LDLr-/-)小鼠的骨髓源性巨噬细胞为细胞模型。采用活细胞成像系统观察烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)对巨噬细胞溶酶体数量的影响;利用ELISA检测巨噬细胞内NAADP的水平;细胞经NA处理后,利用RT-q PCR检测CD38 m RNA表达,利用Western blot检测CD38蛋白表达和转录因子EB(TFEB)磷酸化水平;利用激光共聚焦技术观察CD38/NAADP信号通路对溶酶体数量和胆固醇外流的影响。结果:NAADP可显著增加巨噬细胞中溶酶体的数量(P<0.05),这种效应可被NAADP拮抗剂NED-19、Ca2+螯合剂BAPTA及钙调磷酸酶抑制剂Cs A明显抑制(P<0.05);CD38可明显促进巨噬细胞中NAADP的合成(P<0.05);NAADP合成底物NA可明显促进CD38 m RNA和蛋白表达(P<0.05);NA还可显著降低TFEB的磷酸化水平,且这一效应也可被NED-19、BAPTA和Cs A明... 相似文献
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目的:研究粉防己碱(tetrandrine)对人卵巢浆液性囊腺癌SKOV3细胞活力及自噬的影响,并初步探讨其作用机制。方法:采用MTT法检测不同作用浓度的粉防己碱对SKOV3细胞活力的影响。采用吖啶橙染色法观察粉防己碱对SKOV3细胞中自噬溶酶体形成的影响。Western blot法检测粉防己碱处理前后SKOV3细胞自噬相关蛋白LC3的表达情况及相关信号通路的变化。最后,采用MTT法检测粉防己碱单用及联合自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)对SKOV3细胞活力的影响。结果:粉防己碱可显著抑制SKOV3细胞的活力(P<0.01),作用24 h其半数抑制浓度为15.21μmol/L。吖啶橙染色结果显示,粉防己碱明显促进SKOV3细胞中自噬溶酶体的生成。Western blot实验结果显示,粉防己碱干预后,SKOV3细胞中LC3-Ⅱ和P62蛋白的表达水平明显上调;同时,粉防己碱能明显降低PI3K/AKT/mTOR信号通路中p-mTOR和p-AKT蛋白的水平(P<0.01)。自噬抑制剂3-MA增强了粉防己碱对SKOV3细胞活力的抑制作用。结论:粉防己碱可通过抑制PI3K/AKT/m... 相似文献
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糖原合成酶激酶3的调节与功能 总被引:3,自引:0,他引:3
糖原合成酶激酶3(glycogensynthasekinase3,GSK3)是一种丝/苏氨酸磷酸激酶,它涉及多条信号传导途径,是许多细胞学过程和疾病的关键因素。磷酸化,蛋白复合物形成以及亚细胞定位可精细调节GSK3的活性水平,从而控制其在细胞结构、生长、运动性以及凋亡等方面的作用。文章综述了其分子生物学特征和调节、在细胞学过程中的功能及与疾病的关系。 相似文献
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目的:通过氧应激(ROS)信号转导通路探讨植物雌激素α-ZAL对同型半胱氨酸(HCY)诱导人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中ET-1基因表达的抑制作用及抗氧化机制。方法:用荧光探针DCF检测HUVECs内ROS的含量;采用RT-PCR方法对ET-1mRNA的表达进行分析,运用WesternBlot法测定细胞外信号调节激酶(ERK)、磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)和c-Jun氨基末端激酶(c-jun/AP-1)的表达;同时测定HUVECs上清液中ET-1的浓度,利用瞬时转染技术观察HUVECs的AP-1报告基因的活性。结果:α-ZAL能降低AP-1的活性,抑制由HCY诱导ET-1的分泌和ET-1mRNA的表达,并可能通过抗氧化作用阻断由HCY诱导的HUVECsROS的产生。结论:α-ZAL能抑制HCY诱导HU-VECs的ET-1基因表达,推测可能是α-ZAL减弱了氧应激(ROS)、抑制了蛋白激酶ERK的激活和调节ET-1基因上核转录因子AP-1的表达。 相似文献
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TGF-β家族成员与细胞膜上受体结合后 ,通过 Sm ads蛋白 ,调节细胞核内特异的基因表达。从结构和功能上看 ,Smads蛋白可以分为 3类。受体调节 - Sm ads(R- Sm ads)作为具有 Ser/Thr激酶活性的 TGF-β受体 - I的底物 ,激活后通过 MH2结构域 ,与共同介导的 Smads(Co- Smads)相互作用形成异聚体 ,直接结合在目的基因启动子上 ,影响基因转录。而转录抑制 Smads(I- Sm ads)能够拮抗 R- Sm ads的生物活性。在细胞内 ,Smads蛋白通过与不同的转录蛋白或转录共调节因子相互作用 ,在不同类型的细胞内介导特异的基因表达。改变 Smads蛋白的正常结构和功能常引起人体发生各种病变 相似文献
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关于生长因子、细胞因子和激素所产生的信号是如何改变哺乳动物基因表达的,最近有了更深入的理解。现已确定从细胞表面到细胞核的信号传递存在三个基本系统,即:细胞质激酶的活化和易位到核,引起转录因子功能的改变;通过磷酸化直接活化细胞质内潜在的转录因子;从细胞质的固有蛋白中释放出转录因子。这些信号系统可以相应地通过有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶途径以及转录蛋白和核因子KB(NF-KB)的信号转导和活化表现 相似文献
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目的:研究心肌素(myocardin)相关转录因子A(MRTF-A)对脑缺血再灌注大鼠皮层神经细胞损伤的影响。方法:90只SD大鼠随机分为3组:假手术组、缺血再灌注模型组和MRTF-A实验组。采用慢病毒注射及大脑中动脉栓塞法处理动物。Longa’s 5分法进行神经功能评分;2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色评价脑梗死体积;透射电镜(TEM)观察自噬溶酶体形成;Western blot检测MRTF-A、自噬相关蛋白(LC3-I、LC3-II和beclin-1)及凋亡相关蛋白(Bcl-2和Bax)的表达水平;TUNEL联合免疫荧光法检测神经细胞凋亡率与LC3蛋白表达分布的相关性。结果:假手术组、模型组和实验组的神经功能评分分别为0、2. 57±0. 20和1. 71±0. 18,脑梗死体积百分率分别为0、(31. 67±2. 73)%和(12. 00±1. 16)%;与模型组相比,实验组的神经功能评分和梗死体积百分率均显著降低(P<0. 01)。TEM结果显示,模型组神经细胞核膜结构不完整,细胞器肿胀变形,伴随有自噬溶酶体形成;实验组神经细胞损伤较模型组有所缓解,自噬溶酶体形... 相似文献
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目的:探讨外源性神经生长因子(NGF)对APP/PS1转基因小鼠Wnt/β-catenin信号通路的调节。方法:鼻腔给予小鼠NGF治疗14周,应用免疫组织化学检测小鼠脑内β淀粉样蛋白(Aβ)老年斑的分布,应用免疫印迹检测小鼠脑内糖原合酶激酶3β(GSK3β)、p-GSK3β、β-连环蛋白(β-catenin)和p-β-catenin的表达。结果:Aβ免疫组织化学显色结果显示,与对照组小鼠大脑内的Aβ老年斑相比较,NGF治疗组转基因小鼠大脑内的Aβ老年斑数量减少了30.22%,沉积减少了35.85%,差异有统计学意义。免疫印迹结果显示,外源性NGF减少APP/PS1转基因小鼠脑内GSK3β的表达,增加β-catenin的表达。结论:外源性NGF可能通过抑制GSK3β的活性和增加β-catenin的活性,激活Wnt/β-catenin信号通路,对神经元起保护作用。 相似文献
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目的:研究血根碱(SAN)对人鼻咽癌5-8F细胞自噬和增殖的影响,并探讨5-8F细胞自噬与增殖的关系及作用机制。方法:MTT和实时无标记细胞分析技术(RTCA)检测细胞增殖;单丹磺酰戊二胺(MDC)染色和透射电镜观察自噬情况;Western blot检测蛋白表达。结果:与Control组相比,SAN可显著抑制鼻咽癌细胞增殖,降低PCNA表达,诱导自噬小体形成,降低P62表达,提高Beclin-1表达、LC3Ⅱ/Ⅰ;而抑制自噬后(3-MA预处理),SAN诱导自噬和抑制细胞增殖作用显著减弱,同时,SAN对Beclin-1、LC3Ⅱ/Ⅰ、p62、PCNA的影响改变;SAN可激活AMPK/mTOR信号通路关键蛋白AMPK、p-AMPK并抑制mTOR表达;而抑制AMPK/mTOR信号通路后(抑制剂Compound C预处理),SAN诱导自噬和抑制细胞增殖作用显著减弱。结论:SAN能够抑制人鼻咽癌5-8F细胞增殖并诱导自噬,可能通过诱导细胞自噬抑制细胞增殖,其机制可能与激活AMPK/mTOR信号通路有关。 相似文献
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