脓毒症与心力衰竭：两样本孟德尔随机化研究

目的 观察性研究提示脓毒症与心力衰竭关系密切,但由于受到各种混杂因素的影响,导致它们之间的关系仍不确定。因此,笔者使用双样本孟德尔随机化(MR)来探索脓毒症与心力衰竭风险之间的因果关系。方法 本研究从两项最广泛的全基因组关联研究中获得了脓毒症和心力衰竭的汇总统计数据。为了使结果更加稳健和可靠,使用了几种稳健的分析方法(逆方差加权、MR-Egger回归、MR-PRESSO、最大似然比、简单中位数和加权中位数)进行了补充分析。此外,本研究采用MR-Egger截距检验、Cochran’s Q检验、漏斗图和“留一法”等对上述纳入的遗传变异工具变量的多效性和异质性水平进行评估。结果 笔者发现,脓毒症可能会增加心力衰竭发生的相对风险(OR=1.684,95%CI 1.587～1.786,P=0.001),而上述关系同样在加权中位数(OR=1.726,95%CI 1.585～1.881,P=0.001),MR-Egger回归(OR=1.768,95%CI 1.508～2.075,P=0.001),最大似然比(OR=1.686,95%CI 1.607～1.769,P=0.001),MR-PRESSO(...     

双向孟德尔随机化分析总胆固醇升高风险与胆石症发生风险的关系

目的 运用双向孟德尔随机化评估总胆固醇升高风险与胆石症发生风险之间的关联.方法 总胆固醇与胆石症相关的单核苷酸多态性数据来自open gwas公共数据库,对基于全基因组相关联研究(GWAS)的所有汇总数据进行二次数据分析,分别选择与总胆固醇或者胆石症密切关联的遗传位点作为暴露或者结局变量,用Egger回归法、加权中位数法、IVW随机效应模型、IVW固定效应模型等方法进行双向孟德尔随机化分析,以OR值评价总胆固醇和胆石症之间的因果关系.结果 以总胆固醇为暴露、胆石症为结局,去除异质性前总胆固醇-胆石症的总体OR=0.91,95%CI:0.85～0.97;去除异质性后总胆固醇-胆石症的总体OR=0.93,95%CI:0.89～0.97.以胆石症为暴露、总胆固醇为结局,去除异质性前胆石症-总胆固醇的总体OR=0.20,95%CI:0.06～0.65;去除异质性后胆石症-总胆固醇的总体OR=0.28,95%CI:0.10～0.83.基因预测的总胆固醇和胆石症之间存在双向因果关系.结论 本研究证实了总胆固醇与胆石症之间的双向因果关系,随着遗传上有关能使总胆固醇水平升高的等位基因的增加,发生胆石症的风险降低.反之,随着遗传上有关能使胆石症发病增高的等位基因的增加,总胆固醇水平升高的风险降低.     

双向两样本孟德尔随机化分析失眠与心肌梗死的因果关系

目的]采用双向两样本孟德尔随机化(MR)分析失眠与心肌梗死(MI)之间的关联。 [方法]从全基因组关联研究(GWAS)中获取MI的遗传关联数据,选择失眠表型相关的单核苷酸多态性(SNP)作为工具变量。以逆方差加权法(IVW)为主要方法评估失眠与MI之间的因果关系。 [结果]MR分析表明,失眠与MI发病存在正向关联[IVW:优势比(OR)=1.015,95%可信区间(CI)1.004～1.027,P＝0.007],工具变量不存在水平多效性与异质性,敏感性分析提示MR分析结果稳定。反向MR分析提示MI与失眠风险增加之间无因果关系(IVW:OR=0.5,5%CI 0.466～1.126,P＝0.152),去除离群值之后统计结果稳定。 [结论]失眠是MI的危险因素,失眠与MI发病存在正向关联。但MI与失眠风险增加不存在因果关系。     

基于两样本孟德尔随机化分析特应性皮炎与心房颤动的因果关系

目的 运用两样本孟德尔随机化分析,探讨特应性皮炎与心房颤动之间的因果关系。方法利用全基因关联研究的数据进行分析,暴露因素为特应性皮炎,结局变量为心房颤动（房颤）。采用逆方差加权法（IVW）法、MR-Egger法、WM法、Simple Mode法、Weighted Mode法进行孟德尔随机化分析,并进行异质性检验、敏感性分析、多效性分析。结果 共纳入18个单核苷酸多态性（SNPs）,IVW法的结果显示特应性皮炎是房颤发生的危险因素（OR=1.027,95%CI:1.00～1.05,P=0.043）。异质性检验结果未发现潜在的异质性,敏感性分析显示结果是稳定、可靠的,并且不存在多效性。结论 特应性皮炎与房颤存在因果关系,早期发现和干预可能潜在房颤的特应性皮炎患者是必要的。     

慢性咳嗽与胃食管反流病：双向两样本孟德尔随机化研究

目的利用孟德尔随机化分析来探索胃食管反流病（GERD）是否与慢性咳嗽存在因果关系。 方法从两个公开的全基因组关联研究数据库（GWAS）中提取了与慢性咳嗽强烈相关的工具变量,并从欧洲分子生物学实验室数据库中提取了与GERD强烈相关的工具变量。主要采用逆方差加权法来评估慢性咳嗽与GERD之间的因果关系。 结果发现GERD会增加慢性咳嗽发生的风险,两者存在因果关系（OR=1.03, P=1.70×10⁻⁷;OR=1.03, P=2.42×10⁻⁵）;然而,慢性咳嗽与GERD发生风险无相关性（P>0.05）。并且未观察到显著的多效性和异质性。 结论GERD会增加慢性咳嗽的发生风险。     

二甲双胍治疗与结核病发病的两样本孟德尔随机化分析

目的:以孟德尔随机化方法探讨二甲双胍治疗与结核病发病之间的关系。方法:以二甲双胍治疗作为暴露变量、以结核病发病作为结局变量搜索MR Base在线数据库（http://app.mrbase.org）,使用一组公开可用的全基因组关联研究（GWAS）对数据进行汇总,并采用逆方差加权（IVW）、加权中位数和MR-Egger回归分析两个样本（二甲双胍治疗样本：462 933例,病例组：11 552例,对照组：451 381例;结核病发病样本：212 453例,病例组：549例,对照组：211 904例）的孟德尔随机化关联性,采用Cochran’s Q统计量和I²统计量评价单核苷酸多态性（SNP）之间的异质性。采用“留一法”敏感性分析和漏斗图验证结果的可靠性。结果:从GWAS中筛选出40个在全基因组水平上与二甲双胍治疗显著相关的独立的SNP作为工具变量,168个与结核病发病显著相关的独立的SNP。逆方差加权分析显示,二甲双胍治疗与结核病发病之间存在显著的正相关性（P=0.022）;MR-Egger回归分析发现,定向多效性不太可能影响结果（截距=-0.043,P=0.394）,没有证据表明二甲双胍治疗与结核病发病之间存在直接关联性（P=0.150）;但加权中位数方法分析支持二甲双胍治疗与结核病发病之间存在正相关性（P=0.010）。逆方差加权和MR-Egger分析均未发现异质性（Q=46.890,I²=0.168,P=0.175;Q=45.990,I²=0.174,P=0.181）,增加了孟德尔随机化分析估计的可靠性。“留一法”敏感性分析发现,孟德尔随机化整体估计结果稳定,没有出现显著偏差,结果具有可靠性。漏斗图也未显示不对称,不存在定向多效性,支持结果的稳健可靠。结论:经异质性和敏感性检验,通过逆方差加权、加权中位数和MR-Egger回归3种分析方法获得的孟德尔随机化结果支持二甲双胍治疗与结核病发病风险之间的正相关性。     

血残粒胆固醇水平与冠心病和心肌梗死风险的两样本孟德尔随机化研究

[目的]探索血液中残粒胆固醇(RC)水平与冠心病(CHD)和心肌梗死(MI)的因果关系。[方法]采用两样本孟德尔随机化(MR)分析方法研究RC与CHD和MI的潜在因果关系。使用随机效应逆方差加权(IVW)法作为两样本MR分析的主要分析方法,并采用敏感性分析(包括异质性检验、多效性分析和逐个剔除检验)评估MR分析结果的稳健性。[结果] IVW法分析结果显示,RC与CHD和MI发生风险之间的关联具有统计学意义(CHD:OR=1.57,95%CI:1.40～1.76,P=2.01E-14;MI:OR=1.59,95%CI:1.40～1.79,P=1.26E-13)。MR-Egger回归结果提示筛选出的单核苷酸多态性(SNP)与CHD和MI不存在基因多效性(分别为P=0.924 1、P=0.740 5)。[结论]血液中RC水平升高与CHD和MI风险增加存在因果关系。     

基于两样本孟德尔随机化方法探讨血清睾酮水平与动脉粥样硬化的因果关联

目的]探讨基因预测的血清睾酮水平与全身多部位动脉粥样硬化是否存在因果关系。 [方法]基于两项分别来自国外的关于睾酮与动脉粥样硬化的欧洲人群全基因组关联研究汇总数据库,采用两样本孟德尔随机化分析方法,将与睾酮相关的遗传变异数据作为工具变量,利用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数估计等方法评估睾酮与动脉粥样硬化之间的因果效应。 [结果]逆方差加权法分析结果显示,基因预测的血清睾酮水平与外周动脉粥样硬化的风险呈负相关(OR=0.93,95%CI:0.86～1.00,P＝0.01),睾酮升高可能减少患外周动脉粥样硬化的风险,而与脑动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化及其他部位动脉粥样硬化(除脑动脉、冠状动脉和外周动脉)之间均未发现潜在因果关联的证据(P＞0.05)。 [结论]孟德尔随机化分析结果显示睾酮与外周动脉粥样硬化发生的风险有一定的因果关系,睾酮治疗在动脉粥样硬化防治中的前景值得开拓及进一步研究。     

两样本孟德尔随机化分析原发性硬化性胆管炎与结直肠癌发生风险的关系

目的 运用两样本孟德尔随机化(TSMR)评估原发性硬化性胆管炎(PSC)与结直肠癌(CRC)之间的关联。方法 PSC与CRC相关的单核苷酸多态性(SNP)数据分别来自芬兰生物银行及英国生物银行,对基于全基因组关联研究(GWAS)的所有汇总数据进行二次数据分析,选择与PSC密切关联的遗传位点作为工具变量,分别以孟德尔随机化Egger回归法、中位数加权法、IVW随机效应模型、最大似然比法、线性中位数加权法、IVW radial法、IVW固定效应模型七种方法做TSMR,以OR值评价PSC和CRC风险之间的因果关系。结果 基因预测的PSC对CRC存在正向因果关系,以IVW固定效应模型为例,遗传决定的患PSC患者发生CRC风险增加(OR=1.002 243,95%CI:1.001 319～1.003 167)。TSMR结果不存在异质性(P=0.87),无水平多效性(P=0.95)。本次所选PSC的3个工具变量为强工具变量(F=11.86)。结论 TSMR发现PSC具有与CRC风险相关的遗传证据。无论是否合并炎症性肠病,在PSC患者中积极进行肠镜筛查或可有利于CRC的早期发现与及时干预。     

半乳糖凝集素1与动脉粥样硬化风险之间的因果关联:一项两样本孟德尔随机化研究

目的]探讨遗传预测的半乳糖凝集素1(Gal-1)水平与动脉粥样硬化(As)之间的因果关联。 [方法]采用两样本孟德尔随机化(MR)研究方法,选择与Gal-1相关联的单核苷酸多态性(SNP)位点作为工具变量(IV),评估遗传预测的循环Gal-1水平与不同部位As风险的因果关联。 [结果]逆方差加权法(IVW)分析结果显示,经过Bonferroni校正后遗传预测的循环Gal-1水平与外周动脉粥样硬化及其他部位动脉粥样硬化(除外脑动脉、冠状动脉及外周动脉)的风险呈正相关(OR=1.6,5%CI:1.05～1.27,P＝0.002;OR=1.16,95%CI:1.12～1.20,P＝4.11E－17),而与冠状动脉粥样硬化和脑动脉粥样硬化发生风险均未发现存在因果关联的证据(OR=1.02,95%CI:0.91～1.14,P＝0.765;OR=1.10,95%CI:0.94～1.29,P＝0.220);在应用荟萃分析合并上述不同部位As的效应值后,遗传预测的循环Gal-1水平与As风险呈正相关(OR=1.12,95%CI:1.06～1.19)。 [结论]遗传预测的循环Gal-1水平与As的发病风险存在因果关联,Gal-1是预防As发生的潜在靶点。     

基于两样本孟德尔随机化研究探究ω-3脂肪酸与年龄相关性黄斑变性之间的因果关系

目的 通过两样本孟德尔随机化研究(MR)评估ω-3脂肪酸与年龄相关性黄斑变性(AMD)之间的关联。方法 基于全基因关联研究数据,以ω-3为暴露因素,AMD及干性AMD为结局,通过MR评估ω-3对AMD的因果效应。结果 MR的逆方差加权法分析结果显示,ω-3水平与AMD风险降低相关(OR=0.837, 95%CI:0.747～0.937,P=0.002);ω-3水平与干性AMD风险降低相关(OR=0.837, 95%CI:0.735～0.953,P=0.007),且结果无异质性和多效性。结论 在两样本MR假设下,ω-3对AMD可能具有保护作用。     

老年人群癌症与心血管疾病因果关联的孟德尔随机化研究

目的 采用孟德尔随机化方法(MR)分析欧洲60岁以上人群癌症(乳腺癌、肺癌、胃癌、皮肤癌、前列腺癌)与10种常见心血管病的因果联系。方法 通过公共全基因组关联分析(GWAS)数据库获得工具变量,样本均来自欧洲人群,以逆方差加权法为主要方法进行两样本MR分析,并对结果行敏感性分析。后选择糖尿病、吸烟、体质量指数(BMI)3个混杂因素对癌症进行校正,并行多样本MR研究。结果 通过两样本的MR分析共得到5种检验效能小于0.05的因果关联,分别是乳腺癌与心肌梗死、乳腺癌与脑梗死、肺癌与脑梗死、肺癌与房颤、肺癌与外周动脉疾病。在多样本MR分析中,调整混杂因素后,乳腺癌对心肌梗死,肺癌对外周动脉疾病的效应值仍然较强。结论 在欧洲老年人群中乳腺癌与心肌梗死的发生可能存在负相关风险,肺癌与外周动脉疾病发生率可能存在正相关风险。     

基于孟德尔随机化探究高血压与抑郁症的因果关系

目的 采用两样本孟德尔随机化方法探究高血压与抑郁症的相关性,以便指导临床早期干预。方法 从布里斯托尔大学的IEU GWAS数据库中选择高血压与抑郁症的GWAS数据,以高血压作为暴露因素,并从高血压数据集中获取与其显著相关的单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量。抑郁症的数据集作为结局变量。采用逆方差加权法、加权中位数法以及MR-Egger回归等方法进行高血压与抑郁症的两样本孟德尔随机化分析,以OR值来评价高血压与抑郁症之间的因果关系,并借助Cochran’s Q统计量和MR Egger法评估异质性和水平多效性。结果 高血压与抑郁症存在正相关关系,逆方差加权法（OR=1.481,95%CI 1.209-1.815,P<0.001）、加权中位数法（OR=1.626,95%CI 1.188-2.226,P=0.002）以及MR-Egger回归（OR=2.002,95%CI 1.142-3.509,P=0.016）,不存在多效性及异质性。结论 高血压与抑郁症之间存在正向的因果关联,这表明高血压是抑郁症的危险因素,提示临床医师在高血压患者诊疗过程中应积极进行心理疏导。     

体质量指数和4种女性特征性癌症的因果关系：一项两样本孟德尔随机化研究

目的采用两样本孟德尔随机化（MR）方法探究BMI增加和4种女性特征性癌症之间的因果关系。 方法通过GWAS数据库获取BMI和4种女性特征性癌症的相关数据。按照假设筛选单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量（IVs）,使用PhenoScanner法去除混杂因素相关的SNP,分别采用包括逆方差加权法（IVW）在内的5种孟德尔随机化分析方法进行两样本孟德尔随机化分析,采用IVW和MR-Egger法进行Cochran Q和Rochra Q异质性检验,用Egger-intercept法进行多效性检验、逐个剔除检验进行敏感性分析,并计算F值以评估是否存在弱IVs偏倚。 结果遗传预测的BMI的增加与乳腺癌风险降低（OR=0.648,95%CI：0.535-0.783,P=7.74e-06）和子宫内膜癌风险增加（OR=1.534,95%CI：1.195-1.970,P=7.84e-04）有因果关系。 结论BMI的增加可能会降低女性乳腺癌发生的风险,增加子宫内膜癌发生的风险,但没有充分证据表明BMI的增加对本文研究的其他女性特征性癌症的发生风险存在明显影响,还需要进一步的研究来阐明结果。     

儿童期体重指数及出生体重与未来妊娠期高血压及子痫前期-子痫因果关系的两样本孟德尔随机化研究

目的：应用两样本孟德尔随机化（MR）方法探讨儿童期体重指数及出生体重与未来妊娠期高血压及子痫前期-子痫之间的因果联系。方法：以单核苷酸多态性（SNP）为工具变量,从全基因组关联分析数据中筛出与儿童期体重指数及出生体重相关的SNP,用MR Egger回归法、逆方差加权法（IVW）和加权中位数法3种两样本MR方法分析儿童期体重指数及出生体重与未来妊娠期高血压及子痫前期-子痫之间的因果关联。结果：随着儿童体重指数增加,未来妊娠期高血压（IVW的随机效应模型：OR=1.417,95%CI:1.144～1.755,P=0.001;加权中位数法：OR=1.277,95%CI:1.028～1.587,P=0.027）和子痫前期-子痫（IVW:OR=1.399,95%CI:1.130～1.733,P=0.002）发病风险均增加。出生体重与未来妊娠期高血压及子痫前期-子痫之间的因果关联无统计学意义（P均>0.05）。敏感性分析支持上述因果关联的稳健性。结论：儿童期体重指数与未来妊娠期高血压及子痫前期-子痫之间存在正向因果关联。出生体重与未来妊娠期高血压及子痫前期-子痫之间的因果关联无统计学意义。     

握力减低与NAFLD的因果关系：一项孟德尔随机化研究

目的 使用孟德尔随机化(MR)分析方法,探究握力减低与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的因果关系。方法 以握力减低作为暴露因素,以NAFLD作为结局因素,在全基因组关联研究(GWAS)数据库中筛选出合适的工具变量(IVs)进行MR分析。选择逆方差加权法(IVW)、加权中位数法(WME)、ME-Egger法作为主要分析方法。使用Cochran Q检验、MR-Egger截距法、留一法进行异质性及敏感性分析。结果 IVW法和WME法均显示握力减低是NAFLD的危险因素(IVW法：OR=1.46,95%CI:1.10～1.94,P<0.01;WME法：OR=1.48,95%CI:1.06～2.06,P<0.05)。MR-Egger回归并未说明握力减低是NAFLD的危险因素,但其OR值与IVW及WME的OR值方向一致(OR=1.38,95%CI:0.66～2.85,P>0.05)。异质性分析IVW检验和MR-Egger检验均表明不存在显著异质性。MR-Egger回归分析显示该因果关系之间不存在水平多效性。MR-PRESSO分析并未发现离群值。留一法分析并未发现存在对因果关系有较...     

基于孟德尔随机化方法探究肠道菌群与胃溃疡的相关性

目的 探索肠道菌群与胃溃疡(GU)的因果关系。方法 使用MiBioGen联盟进行的最大可用全基因组关联研究荟萃分析(n=18 340)中肠道菌群的汇总统计数据,根据预设的阈值提取与种肠道微生物相对丰度显著相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)作为工具变量(Instrumental variables, IVs)。GU的汇总统计数据来自R9版本的芬兰数据库(https://r9.finngen.fi/)(n=326 322,n＿case=5 935;n＿control=320387)。使用两样本孟德尔随机化分析196种肠道微生物与GU的相关性,并对发现与GU有因果关系的肠道微生物进行反向孟德尔随机化分析。结果 IVW结果显示,毛螺菌属UCG004 genus Lachnospiraceae UCG004(OR=1.311,95%CI:1.076-1.597,P_FDR=0.036)、梭状芽胞杆菌科1 family Clostridiaceae1(OR=0.764,95%CI:0.625-0.935,P_F...     

肌肉减少症与心力衰竭的因果关系：双样本孟德尔随机化研究

目的 采用双样本孟德尔随机化(MR)方法分析肌肉减少症与心力衰竭的因果关系。方法 本研究采用双样本MR方法,暴露因素为肌肉减少症,结局为心力衰竭。筛选工具变量,主要采用逆方差加权法(IVW)进行MR,然后采用加权中位数法评估因果关系的可靠性,采用MR-Egger回归识别水平多效性并校正多重效应。最后采用Cochran Q检验、MR-Egger截距法、留一法进行敏感性分析。结果 本研究共筛选出556个与四肢瘦体重(ALM)强相关的单核苷酸多态性(SNP)、147个与左手握力强相关的SNP、157个与右手握力强相关的SNP、54个与步行速度强相关的SNP。IVW分析结果显示,ALM升高与心力衰竭发生风险升高有关[OR=1.05,95%CI(1.02～1.09),P=4.95×10^-4],步行速度增快与心力衰竭发生风险降低有关[OR=0.33,95%CI(0.26～0.43),P=7.07×10-18];加权中位数法分析结果显示,ALM升高与心力衰竭发生风险升高有关[OR=1.09,95%CI(1.05～1.14),P=3.25×10-5],步行速度增快与心力衰竭发生风...     

血脂与心力衰竭风险的因果关系及冠状动脉疾病的中介作用：一项孟德尔随机化研究

目的 利用孟德尔随机化分析方法,探究血脂与心力衰竭风险之间的因果关系及冠状动脉疾病的潜在中介效应。方法 主要采用逆方差加权方法,对欧洲人群中的血脂水平(包括甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1和载脂蛋白B)与心力衰竭的因果关系进行单变量孟德尔随机化分析。此外,采用中介分析方法探究冠状动脉疾病的潜在中介效应。结果 单变量孟德尔随机化分析结果显示,血脂与心力衰竭风险之间存在显著关联。其中甘油三酯(OR=1.15,95%CI 1.09～1.21)、低密度脂蛋白胆固醇(OR=1.15,95%CI 1.05～1.25)和载脂蛋白B(OR=1.16,95%CI 1.07～1.26)水平的升高与心力衰竭风险呈正相关。此外,高密度脂蛋白胆固醇(OR=0.88,95%CI 0.84～0.93)和载脂蛋白A1(OR=0.92,95%CI 0.87～0.97)水平的升高与心力衰竭风险呈负相关。敏感性分析验证了以上结果的稳健性。中介分析结果显示冠状动脉疾病在甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1、载脂蛋白B与心力衰竭风险的因果关系中起到部分中介作用(分别为10...