免疫检查点抑制剂在肝癌肝移植中的应用进展及思考

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肝癌综合治疗中的地位日益提高。肝癌肝移植受者特殊的免疫抑制状态和潜在的排斥反应风险导致这部分群体的免疫治疗仍处于早期探索阶段。通过预测排斥反应发生风险、优化免疫抑制方案、有效预防急性排斥反应和探寻最佳免疫检查点抑制剂, 肝癌肝移植受者将有望从免疫治疗中获益。     

PD-1抑制剂在肝癌肝移植术前使用的安全性分析

目的 探讨肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）患者使用程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)单克隆抗体治疗后再行肝移植（liver transplantation,LT）治疗的安全性。方法 回顾性分析2019年1月至2022年6月5例在贵州省人民医院器官移植科行肝移植治疗并规律随访的患者临床资料与生存情况,并收集2018年以来的文献相关资料,重点观察急性排斥反应及肿瘤复发情况。结果 5例肝移植术式均为原位经典全肝移植,中位随访时间为12个月,无急性排斥反应发生,无肿瘤复发病例。8篇文献报道了38例患者,其中7例出现急性排斥反应,发生率为18.42%(7/38),其中2例移植物丧失导致死亡,病死率为5.26%(2/38)。2例出现肿瘤复发,复发率为5.55%(2/38)。结论 HCC患者等待肝移植手术期间使用PD-1抑制剂作为桥接治疗可使部分患者获益,但也存在少数患者术后发生急性排斥反应甚至移植物丧失导致死亡的风险。     

免疫检查点抑制剂在肝癌肝移植中的应用进展

原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一,居肿瘤发病率第6位,病死率第4位[1-3]。我国每年新发肝癌46.6万人,死亡42.2万人,分别达到全球的55.4%和53.9%[4]。肝移植术是目前肝癌合并失代偿肝硬化的有效治疗方式,其术后复发转移是影响受者长期生存的重要因素,肝癌肝移植术后一旦发生复发转移,疾病将迅速进展[5-7]。近年来,以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)为代表的免疫治疗在中晚期肝癌系统治疗中取得突破性进展,但其在肝移植患者上的应用仍然存在争议[8]。ICIs虽然起到抗肿瘤作用,但其增强免疫功能的作用也可能增加排斥反应的风险。本文从肝癌肝移植术前、术后应用ICIs的研究进展方面进行综述,并探讨肝癌肝移植应用ICIs的治疗策略。     

肝移植术后应用免疫检查点抑制剂治疗1例并文献复习

目的探讨肝移植(liver transplantation, LT)受者术后再次出现恶性肿瘤后, 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的临床应用及治疗效果。方法回顾性分析青岛大学附属医院收治的1例44岁男性肝移植受者移植术后11个月肿瘤复发并接受ICIs治疗的临床资料。以肝移植免疫检查点抑制剂排斥反应和liver transplantation OR LTimmune checkpoint inhibitors OR ICIsrejection reaction为中英文关键词, 检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)、中华医学期刊全文数据库、PubMed、EMBASE、Web of Science及Google scholar等中外文数据库中有关肝移植受者出现恶性肿瘤后接受ICIs治疗的文献报道并予以分析。检索时间从数据库建立至2021年12月31日。分析肝移植受者术后出现恶性肿瘤使用ICIs治疗后疾病应答、不良反应及预后情况。结果本例受者经肝穿刺活检证实为慢性排斥反应合并...     

抗体诱导治疗在肝移植中的应用进展

应用生物蛋白制剂——抗体作为器官移植早期实施免疫抑制覆盖治疗的方法,可显著减少器官移植术后早期急性排斥反应的发生,且未显著增加移植后感染发生率,同时可延迟或减少CNI的应用,有利于保护肾功能、促进移植物功能恢复及受者长期存活。本文通过总结常见抗体免疫诱导剂的特点及作用机制,分析不同抗体诱导治疗应用于肝移植的临床获益与风险,为肝移植抗体诱导剂的合理使用提供参考。     

PD-1抑制剂用于肝癌肝移植术前治疗的安全性探讨

目的  探讨程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂用于原发性肝癌（肝癌）肝移植术前治疗的安全性。 方法  回顾性分析7例术前应用PD-1抑制剂的肝癌肝移植受者的临床资料,总结受者免疫相关不良反应（irAE）发生情况及预后情况,评估PD-1抑制剂在肝癌肝移植受者中使用的安全性。 结果  7例肝癌肝移植受者术前使用PD-1抑制剂,使用疗程为1~20个,自停药至手术间隔时间为6~120 d。5例受者发生不同程度的irAE,其中疲乏3例、发热2例、脱发2例、皮疹2例、腹泻1例、恶心1例、心肌炎1例,多数irAE毒性分级为G1~2级,1例发生G5级毒性反应（致死性心肌炎）,并导致受者死亡。1例受者于术后7 d发生排斥反应,经糖皮质激素冲击治疗及增加他克莫司剂量后好转。 结论  PD-1抑制剂可用于肝癌肝移植术前治疗,但应密切注意其irAE及术后排斥反应的发生。     

抗ICAM-1单克隆抗体在大鼠肝移植急性排斥反应中的应用及肝细胞凋亡

目的比较1A29、环孢霉素A（CsA）及两者联合应用对大鼠肝移植模型不同程度排斥反应中肝细胞凋亡的变化情况。方法建立稳定的大鼠肝移植模型；利用同系大鼠肝移植作为对照组；非同系大鼠间肝脏移植术后抗排斥反应模型。分组应用1A29、CsA及联合应用。观察不同程度排斥反应中肝细胞凋亡的情况。结果同系大鼠间（SD→SD）未出现排斥反应；而非同系大鼠间（Wistar→SD）肝移植术后均出现不同程度的排斥反应。大鼠酶谱和胆红素明显增高，病理提示具有典型的排斥反应改变；CsA（10mg／kg体重）的应用可以有效地控制排斥反应的发生；CsA（3mg／kg体重）的单独应用对排斥反应无效，但CsA与1A29（30μg／kg体重）联合应用可以有效的控制排斥反应。单独应用1A29对排斥反应亦无效。发生排斥反应的移植物肝细胞凋亡显著增加；应用免疫抑制剂而未出现排斥反应的移植物肝细胞凋亡无明显增加。结论肝细胞凋亡与移植肝脏的排斥反应有着密切的相关性。肝细胞凋亡的发生与1A29的应用无明显关系。1A29的应用可以明显减少CsA的用量，单纯应用1A29不能有效控制肝移植的排斥反应过程。     

新辅助免疫治疗在肝癌肝移植中的研究进展

<正>原发性肝癌是全球范围内最常见的肝脏恶性肿瘤,居癌症发病率的第6 位,癌症死亡原因的第4位^[1]。肝细胞癌是肝硬化的严重并发症,也是原发性肝癌中最常见的恶性肿瘤(75%～95%),本文所讨论的肝癌均为肝细胞癌^[2]。现阶段,肝脏移植是治疗肝癌的根治性方法之一,同时能够解决合并的肝硬化。然而,肝移植后的肝癌复发转移是影响病人远期生存的关键因素之一,也是亟待解决的临床重点问题。     

PD-1/PD-L1信号通路在肝移植免疫应答中的作用

原发性肝癌（肝癌）是肝移植主要适应证之一,但术后肝癌复发严重影响肝移植的长期疗效。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种免疫抑制分子,PD-1/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）信号通路的激活在移植物免疫耐受中发挥重要作用。近年来,以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已成为治疗晚期肝癌病人的有效手段之一,但能否用于肝移植受者仍存在较大的争议,其有效性和安全性仍有待研究。本文对PD-1/PD-L1在移植肝组织的表达、PD-1/PD-L1诱导移植免疫耐受的机制以及PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌肝移植中的临床应用做一综述。     

槐耳颗粒在肝癌肝移植患者术后临床应用价值的回顾性队列研究

目的探讨槐耳颗粒对原发性肝癌(HCC)肝移植患者术后肿瘤复发转移及排斥反应的影响。方法选取四川大学华西医院2001年9月至2007年3月期间使用槐耳颗粒的HCC肝移植患者28例作为治疗组,根据TNM分期和肿瘤分化程度Edmondson分级进行配对,在相同时间窗内选取另56例未使用槐耳颗粒者作为对照组,进行回顾性队列研究,以手术日期为零点时间,随访2年,比较2组6个月、1年及2年的肿瘤转移复发率、无瘤生存率、生存率及术后排斥反应的发生率。结果术后6个月、1年及2年肿瘤复发转移率治疗组分别为14.3%、32.1%及39.3%,对照组分别为23.2%、32.1%及50.0%,治疗组2年肿瘤复发转移率与对照组相比明显降低,但差异无统计学意义(P=0.353);术后6个月、1年和2年无瘤生存率治疗组分别为85.7%、67.5%和60.0%,对照组分别为76.7%、67.6%和49.3%,治疗组2年无瘤生存率明显升高,但2组无瘤生存曲线差异无统计学意义(P=0.386);术后6个月、1年及2年生存率治疗组分别为92.9%、78.6%和67.9%,对照组分别为89.3%、75.0%和62.5%,2组生存曲线比较差异仍无统计学意义(P=0.620);术后排斥反应发生率治疗组为14.29%,对照组为16.07%,后者较高,但差异无统计学意义(P=0.831)。结论槐耳颗粒对提高HCC患者肝移植术后无瘤生存率、抑制肿瘤复发转移有一定的作用,且并不增加免疫排斥反应的发生几率,治疗HCC肝移植患者安全有效。     

机器学习在肝移植中的应用

机器学习可以高效地从复杂的数据库中提取特征和建立联系,通过构建模型等方式更好地预测临床疾病变化。肝移植是治疗各种终末期肝病以及原发性肝癌（肝癌）的有效方法之一,但同时也面临许多挑战,如何更有效地进行器官分配、扩大供肝来源、评估最佳供受者匹配、预测移植术后并发症、疾病复发及远期生存一直是研究的热点和难点。近年来,机器学习在肝移植领域中的应用亦取得了一些成果,显示出巨大的前景。本文就机器学习在肝移植术前器官分配、供肝评估,围手术期并发症预测、输血预测,术后新发疾病预测、疾病复发预测、急性排斥反应预测及远期生存预后预测中的应用现状及前景做一综述,以期为后续的研究提供思路和方向。     

肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗

原发性肝癌（肝癌）是我国肝移植的主要适应证之一,但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50%,术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因。目前,以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效,但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应用尚有较多争议,主要原因在于其在发挥作用的同时可能会引起急性排斥反应。本文总结了免疫治疗在肝癌肝移植术后复发转移受者中的应用进展,以期通过免疫治疗改善肝癌肝移植受者的生存率。     

芳香烃受体的激活在大鼠肝移植免疫应答中的作用及机制研究

目的芳香烃受体（AhR）是一种配体激活性转录因子,可以影响T细胞分化,在多种免疫性疾病中发挥作用,本研究主要探索AhR在大鼠肝移植免疫应答中的作用以及机制。 方法建立大鼠肝移植同基因耐受模型和异基因排斥模型,术后1、3、7、14 d检测各组AhR和程序性死亡（PD-1）表达量。对肝移植排斥模型进行不同处理并分组。A组：对照组,腹腔注射（i.p.）羧甲基纤维素钠（CMC-Na） 1 ml;B组：200 mg·kg^-1·d^-1的3,4-DAA（i.p.）;C组：10 mg·kg^-1·d^-1的CH223191（i.p.）;D组：200 mg·kg^-1·d^-1的3,4-DAA和10 mg·kg^-1·d^-1的CH223191（i.p.）。7 d后采集受体外周血检测肝功能指标及CD4⁺Foxp3⁺T细胞和CD4⁺PD-1⁺T细胞占比,收集大鼠移植肝组织进行病理学检查,采用Banff分级评估排斥活动指数（RAI）,并通过免疫印迹法、qPCR检测移植肝组织AhR、PD-1的变化。 结果在肝移植排斥模型中AhR和PD-1表达量随着时间逐渐降低,在肝移植耐受模型中逐渐增加。与A组相比,B组受体大鼠RAI降低,存活时间延长,移植排斥减轻;而C组肝功能指标明显上调,RAI升高,移植排斥反应加重;D组与A组差异不明显。AhR和PD-1表达以及CD4⁺Foxp3⁺T细胞、CD4⁺PD-1⁺T细胞占比在受体中呈现相同的趋势。 结论随着肝移植排斥反应的加重,AhR和PD-1表达降低,反之亦然。AhR激活可通过增加调节性T细胞的比例和PD-1的表达,有效降低大鼠肝移植排斥反应的发生。AhR有可能成为临床肝移植术后排斥治疗的新靶点。     

雷公藤多甙在器官移植中的应用机制

目前,器官移植已经取得了举世瞩目的成就,但作为一种治疗手段尚未达到人们期望的理想效果,还有许多问题尚待研究解决.如怎样诱导免疫耐受,如何预防、诊断和逆转免疫排斥反应等等.     

CD4+CD25+FOXP3+T细胞在肝癌肝移植肿瘤复发中的作用

目的 探讨肝癌肝移植病人移植前后外周血和肿瘤组织中CD4+CD25+FOXP3+T细胞比例变化及其临床意义.方法 用流式细胞仪检测肝癌肝移植病人和其他肝移植病人术后外周血中CD4+CD25+FOXP3+T细胞的比例,并采用正常人作对照.用免疫组化法检测肝癌病人和非肝癌病人肿瘤组织中FoxP3的表达及CD8+T细胞浸润的比例.观察肝癌肝移植病人术后及肿瘤复发后调节性T细胞的变化及其对肿瘤复发的影响.结果 流式细胞检测显示肝癌肝移植、非肝癌肝移植的病人术后外周血中CD4+CD25+FOXP3+T细胞占CD4+T细胞的比例较正常人明显升高,分别为(10.15±1.00)%、(5.30±1.64)%和(3.20±1.18)%,P<0.05.肝癌肝移植肿瘤复发病人较未复发病人外周血CD4+CD25+FOXP3+T比例明显升高,分别为(15.15±1.50)%和(6.80±1.50)%,P<0.01.免疫组化检测显示肿瘤组织中FOXP3+T细胞增多,CD8+T细胞浸润明显减少.结论 肝癌肝移植肿瘤复发的病人外周血中CD4+CD25+FOXP3+T细胞比例升高.调节性T细胞可能通过减少CD8+T细胞浸润,加速肿瘤复发.     

细胞外囊泡在肝移植中的应用进展

肝移植是治疗终末期肝病的有效方法,而肝缺血-再灌注损伤（IRI）和排斥反应大大降低了移植肝的存活率。因此,急需一种既可以减轻肝IRI又可以促进同种异体移植物免疫耐受的新方法,以提高移植肝的存活率。细胞外囊泡（EV）是由细胞释放到细胞外微环境的纳米颗粒,可以通过修复自噬、免疫抑制和促进组织再生减轻移植物损伤。这使得EV成为肝移植领域的研究热点,但其临床应用面临着众多挑战,如EV的分离、纯化、鉴定、储存以及如何靶向递送到目标细胞等。本文对EV在肝IRI中的作用机制、EV临床应用面临的挑战及EV的潜在应用进行综述,旨在为EV在肝移植的临床应用提供参考。     

调节性T细胞在移植免疫中的辅助诊断价值

目前诊断移植后排斥反应的金标准是移植物活检，但活检不仅有创而且在评估亚临床排斥反应方面存在局限性。有研究表明未发生排斥反应的移植物中也有淋巴细胞和单核细胞的浸润，可以通过对这些特定的免疫应答分子的染色分析了解移植物内的免疫反应状况。另外，临床医师希望寻找移植受者血液和尿液中可特异性判断免疫耐受状况的生物学标志物来建立一个免疫学“指纹”，以快速而有效地评估受者发生排斥反应的风险。     

抗体免疫诱导剂在肾移植中的应用进展

肾移植是治疗慢性肾衰竭患者的最理想疗法。然而,肾移植术后早期急性排斥反应（AR）往往是导致移植物失功的重要因素,严重降低人、肾存活率。研究显示,使用免疫诱导治疗可显著减少AR的发生率。     

免疫组库测序在实体器官移植中的应用

免疫组库一般指T细胞和B细胞的总称,它有着巨大的多样性,使免疫系统能够对多种抗原刺激做出反应。随着测序技术的发展,免疫组库测序可以从基因水平深入了解排斥反应发生时淋巴细胞克隆的变化,也为基于免疫组库测序的新型无创诊断技术的产生提供了可能。近年来,免疫组库测序在实体器官移植中的尝试不断增多,特别是在肾移植、肝移植、心脏移植以及移植后感染等领域。本文对以上领域中应用免疫组库测序的研究进行了综述,总结器官移植中免疫组库测序使用的现状和作为早期无创诊断排斥反应的新技术的潜力,以期为这项技术进一步发展并应用于临床提供借鉴。     

肝移植术后应用胸腺肽α1对急性排斥反应的影响

目的 探讨在肝移植术后应用胸腺肽α1对急性排斥反应发生的影响及对T细胞免疫功能的影响。方法 20例原发性肝癌行肝移植患者，完全随机化（随机数字表法）分为2组，每组10例。对照组移植术后仅行常规免疫抑制剂方案；实验组于术后第1d开始皮下注射胸腺肽α1，1．6mg／次，2次／周，至少持续1个月，免疫抑制剂方案同对照组。术后行肝穿刺活检，比较2组间急性排斥反应发生率；于术前1d及术后1周、2周及1个月检查2组细胞免疫功能。结果 2组间急性排斥反应发生率差异无统计学意义（P〉0．05）；术后2周及1个月实验组CD4^＋、CD8^＋T淋巴细胞数及CD4^＋／CD8^＋比值比对照组明显升高（P〈0．05）。结论肝移植术后，在常规使用免疫抑制剂条件下，近期应用胸腺肽α1不增加急性排斥反应发生几率。胸腺肽α1可显著提高肝移植术后患者的细胞免疫功能。