Analysis of the therapeutic efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined with systemic treatment in unresectable hepatocellular carcinoma
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摘要:目的 探索经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization， TACE）为基础的不同方案治疗不可切除肝细胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC）患者的疗效和安全性，以及TACE联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）和免疫检査点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的最佳时机。方法 回顾性分析2016年4月至2021年12月期间在南方医科大学南方医院接受基于TACE治疗的555例uHCC患者资料。根据不同治疗方案分为：TACE组(n=317)、TACE+TKIs组(n=66)、TACE+ICIs组(n=33)、TACE+TKIs+ICIs组(n=139)。在亚组分析中，根据不同的联合时间将TACE+TKIs+ICIs组分为 “TACE前”和“TACE后”组。采用单因素、多因素Cox回归分析影响OS的预后因素。结果 TACE+TKIs+ICIs组获得最长的OS(21.9个月，95% CI: 17.2～26.6，P=0.030)和PFS(8.3个月，95% CI: 7.3～9.3，P=0.004)。在亚组分析中，“TACE后”组比“TACE前”组获得更长的OS(26.8个月vs.19.2个月，P=0.011)。 TACE组、TACE+TKIs组、TACE+ICIs组、TACE+TKIs+ICIs组的ORR分别为32.8%、41.1%、42.4%、52.5%（P=0.001），DCR分别为59.6%、71.2%、69.7%、82.7%（P<0.001）。不良反应事件与既往研究相似。Cox回归分析提示肿瘤数量、肝外转移及治疗方案是患者OS的独立预后因素（均P<0.05）。结论 TKIs或ICIs可以提高TACE治疗uHCC患者的OS和PFS，TKIs+ICIs联合TACE生存获益更佳。首次TACE术后3个月内联合“TKIs+ICIs”治疗方案的总生存期获益更显著。Abstract:Objective To investigate the efficacy and safety of different transcatheter arterial chemoembolization (TACE)-based regimens in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) and explore the optimal timing for combining TACE with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and immune checkpoint inhibitors (ICIs).Methods A retrospective analysis was conducted on data from 555 patients with uHCC who underwent TACE-based treatment between April 2016 and December 2021 in Nanfang Hospital, Southern Medical University. The patients were assigned into the following four groups according to different treatment regimens: TACE group (n=317), TACE combined with TKIs group (TACE+TKIs, n=66), TACE combined with ICIs group (TACE+ICIs, n=33), and TACE combined with TKIs+ICIs group (TACE+TKIs+ICIs, n=139). Subgroup analysis was performed within the TACE+TKIs+ICIs group, with patients being assigned into “pre-TACE” and “post-TACE” groups based on the timing of the combination therapy. Univariate and multivariate Cox regression analyses were conducted to identify prognostic factors influencing overall survival (OS).Results The TACE+TKIs+ICIs group showed the longest OS (21.9 months, 95% confidence interval [CI]: 17.2−26.6, P=0.030) and progression-free survival (PFS) (8.3 months, 95% CI: 7.3−9.3, P=0.004) compared to those in the other three groups. In the subgroup analysis, the “post-TACE” group had longer OS than the “pre-TACE” group (26.8 months vs. 19.2 months, P =0.011). The objective response rate (ORR) was 32.8%, 41.1%, 42.4%, and 52.5% (P=0.001) and the disease control rate (DCR) was 59.6%, 71.2%, 69.7%, and 82.7% (P<0.001) in the TACE, TACE+TKIs, TACE+ICIs, and TACE+TKIs+ICIs groups, respectively. The adverse events were similar to those reported in previous studies. Cox regression analysis revealed that tumor number, extrahepatic metastasis, and treatment regimen were independent factors influencing OS in patients (all P<0.05).Conclusions TKIs or ICIs can improve OS and PFS in patients with uHCC receiving TACE, and the combination of TKIs+ICIs with TACE achieves better beneficial outcomes. The greatest OS was observed when the combination therapy TKIs+ICIs was initiated within 3 months after the first TACE procedure.
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原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是全球第三大肿瘤致死病因，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是最常见类型，占比75%～85%[1-2]。虽然IMBrave150、ORIENT-32、CARES-310等研究展现了系统治疗，即酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）联合免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在晚期HCC中的优势，但高复发、5年生存率低使不可手术切除肝细胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma， uHCC）患者的总体预后仍然欠佳[3-6]。有研究报道，经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization， TACE ）治疗后引起的肿瘤缺氧会导致血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）上调，这可能有助于肿瘤血管生成，而抗血管生成药物可以逆转肿瘤血管生成导致的复发和转移[7-8]。一些临床试验也证明：TACE联合TKIs类药物是HCC治疗的有效策略[9-11]。此外，HCC的肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）处于免疫抑制状态，而TACE通过阻断肿瘤的供血动脉，导致肿瘤组织缺血坏死，从而改变HCC的TME，将“非免疫原性冷肿瘤”转化为“免疫性源性热肿瘤”，更利于ICIs发挥抗肿瘤作用[7,12]。以上研究为TACE、TKIs和ICIs的联合提供了理论依据。
多项回顾性研究展现了TACE+TKIs+ICIs在真实世界中的疗效，但少有大样本研究比较TACE和TACE联合TKIs和（或）ICIs方案的疗效。本文旨在通过回顾大样本真实世界研究数据，分析TACE联合TKIs和（或）ICIs治疗uHCC患者的有效性和安全性，并进一步探讨TACE联合TKIs和ICIs的最佳时机及可能的预后因素。
1. 材料与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2016年4月至2021年12月期间就诊于南方医科大学南方医院接受以TACE为基础治疗的555例uHCC患者，其中317例（57.1%）仅接受TACE治疗，66例（11.9%）接受TACE+TKIs治疗，33例（6.0%）接受TACE+ICIs治疗，139例（25.0%）接受TACE+TKIs+ICIs治疗。收集所有患者的临床资料。
1.2 方法
1.2.1 纳入和排除标准
纳入标准：1）根据《原发性肝癌诊疗指南（2022年）》经病理或临床确诊的HCC；2）根据修订的“实体肿瘤反应评价标准(mRECIST)”至少有1个可测量的病变；3）BCLC分期为B/C期；4）接受至少1个周期的基于TACE的治疗。排除标准：1）Child-Pugh分级C级；2）ECOG评分≥3分；3）在TACE治疗前接受过肝移植、肝切除术或其他局部治疗；4）目前有或曾有肝癌以外的恶性肿瘤病史；5）不符合联合治疗定义；6）数据不全或无肿瘤评估记录。
联合治疗定义为：首次TACE手术治疗前1个月或首次TACE治疗后3个月内联合TKIs和（或）ICIs，TKIs和ICIs用药间隔时间小于1周。
1.2.2 治疗方案
TACE：经股动脉采用Seldinger技术穿刺，置入导管鞘，引入导丝及RH管，用微导丝及微导管超选择肿瘤供血动脉，透视下经导管缓慢注入化疗药物；再予栓塞微球（100～300 μm）和明胶海绵颗粒（300～500 μm）栓塞该供血动脉。TACE根据患者病情按需治疗。
TKIs：索拉非尼 400 mg bid；仑伐替尼8mg qd；瑞戈非尼 80 mg qd；阿帕替尼250 mg qd。
ICIs：特瑞普利单抗240 mg q3w；卡瑞利珠单抗，信迪利单抗和替雷利珠单抗200 mg q3w；阿替利珠单抗1 200 mg q3w；帕博利珠单抗2 mg/kg q3w；纳武利尤单抗3 mg/kg q3w。
以3周为1个治疗周期，每隔2个周期进行增强CT或MRI检查进行肿瘤评估。
1.2.3 评价标准及观察指标
肿瘤评估按照mRECIST标准（评估增强CT/MRI显示的活性病灶）：1）完全缓解（complete response，CR）：所有靶病灶消失；2）部分缓解（partial response，PR）：靶病灶直径之和比基线水平减少不低于30%；3）疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶直径之和比整个研究过程中所有测得的靶病灶直径之和的最小值增大至少20%，或出现新病灶；4）疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶的缩小直径既未达到PR标准，增大程度亦未达到PD标准。
不良反应评价：根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）5.0对治疗过程中出现的不良反应（adverse events，AEs）进行分级评估和记录。
观察指标：1）总生存期（overall survival， OS）：定义为从治疗开始（TACE或TKIs/ICIs首次给药）到患者死亡或最后一次随访的时间间隔。2）无进展生存期（progression-free survival， PFS）：定义为从治疗开始到首次报告疾病进展或任何原因死亡的时间。3）客观缓解率（objective response rate，ORR）：定义为PR和CR患者所占百分比；4）疾病控制率（disease control rate，DCR）：CR、PR和SD患者所占百分比。
1.3 统计学分析
采用SPSS v.23软件和R软件（version 4.1.2, http://www.Rproject.org）进行统计分析。连续变量比较采用Student 's t检验或Mann-Whitney U检验。分类变量的比较采用卡方检验或Fisher精确检验。生存曲线采用Kaplan-Meier曲线绘制，采用Log-rank检验进行比较。使用单因素和多因素Cox回归分析探索OS的可能预后因素。所有检验均认为双侧P<0.05具有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者一般资料
经过纳入标准和排除标准的筛选，共555例患者被纳入最终研究。根据入组患者不同的治疗方案，将患者分为TACE、TACE+TKIs、TACE+ICIs、TACE+TKIs+ICIs四组。截至2022年3月，所有患者的平均随访时间为17.1个月（95% CI：16.3～17.9），平均TACE治疗次数为2.7次（95% CI：2.5～2.9）。在TACE组中，102例（32.2%）BCLC分期为C期，249例（78.5%）肿瘤数量≥3个；在TACE+TKIs组中，58例（87.9%）BCLC分期为C期，46例（69.7%）肿瘤数量≥3个；在TACE+ICIs组中，29例（87. 9%），24例（72.7%）肿瘤数量≥3个；TACE+TKIs+ICIs组中，118例（84.9%）BCLC分期为C期，107例（77.0%）肿瘤数量≥3个，四组患者BCLC分期、ECOG评分、肿瘤数量、肿瘤最大直径、门脉癌栓、甲胎蛋白无统计学差异（表1）。
表 1 基线特征例（%）或 $\bar x \pm s $ 或M（范围）参数 TACE（n=317） TACE+TKIs（n=66） TACE+ICIs（n=33） TACE+TKIs+ICIs（n=139） P 年龄（岁） 58±12 59±12 59±11 58±11 0.765 性别 0.434 男 290（91.5） 61（92.4） 29（87.9） 121（87.1） 女 27（8.5） 5（7.6） 4（12.1） 18（12.9） BCLC分期 0.404 B 215（67.8） 48（72.7） 19（57.6） 99（71.2） C 102（32.2） 18（27.3） 14（42.4） 40（28.8） ECOG评分 0.492 0 259（81.7） 58（87.9） 29（87.9） 118（84.9） 1 58（18.3） 8（12.1） 4（12.1） 21（15.1） 肿瘤数量(个） 0.486 <3 68（21.5） 20（30.3） 8（24.2） 32（23.0） ≥3 249（78.5） 46（69.7） 25（48.5） 107（77.0） 肿瘤最大直径（cm） 0.396 <7 109（34.4） 16（24.2） 9（27.3） 45（32.4） ≥7 208（65.6） 50（75.8） 24（72.7） 94（67.6） 门脉癌栓 0.934 无 241（76.0） 51（77.3） 24（72.7） 108（77.7） 有 76（24.0） 15（22.7） 9（27.3） 31（22.3） 远处转移 0.014 无 249（48.5） 57（86.4） 20（60.6） 116（83.5） 有 68（21.5） 9（13.6） 13（39.4） 23（16.5） 甲胎蛋白(ng/mL） 0.917 <400 242（76.3） 51（77.3） 24（72.7） 103（74.1） ≥400 75（23.7） 15（22.7） 9（27.3） 36（25.9） 腹水 0.022 无 252（79.5） 54（81.8） 19（57.6） 112（80.6） 有 65（20.5） 12（18.2） 14（42.4） 27（19.4） Child-Pugh分级 0.856 A 270（85.2） 54（81.8） 29（87.9） 119（85.6） B 47（14.8） 12（18.2） 4（12.1） 20（14.4） HBV DNA（IU/mL） 0（0～1 950） 0（0～1 760） 0（0～6 710） 0（0～6 605） 0.638 丙肝抗体 0.629 阴性 305（95.2） 65（98.5） 31（93.9） 135（97.1） 阳性 12（3.8） 1（1.5） 2（6.1） 4（2.9） 2.2 四组患者治疗疗效及生存分析
TACE组、TACE+ICIs组、TACE+ICIs组和TACE+TKIs+ICIs组的完全缓解率分别为：1.9%、4.5%、3.0%、6.5%；四组患者的ORR分别为32.8%、41.1%、42.4、52.5%（P=0.001），DCR分别为59.6%、71.2、69.7%、82.7% （P<0.001），TACE+TKIs+ICIs组患者的ORR、DCR（表2）。
表 2 mRECIST疗效评估例 (%) 肿瘤应答 TACE（n=317） TACE+TKIs（n=66） TACE+ICIs（n=33） TACE+TKIs+ICIs（n=139） 完全缓解（CR） 6（1.9） 3（4.5） 1（3.0） 9（6.5） 部分缓解（PR） 98（30.9） 24（36.4） 13（39.4） 64（46.0） 稳定（SD） 85（26.8） 20（30.3） 9（27.3） 42（30.2） 进展(PD） 128（40.4） 19（28.8） 10（30.3） 24（17.3） 客观缓解率（ORR） 104（32.8） 27（41.1） 14（42.4） 73（52.5） 疾病控制率（DCR） 189（59.6） 47（71.2） 23（69.7） 115（82.7） 对比其他三组，TACE+TKIs+ICIs组mOS（21.9个月，95%CI: 17.2～26.6）和mPFS（8.3个月，95% CI: 7.3～9.3）最长，TACE联合单药TKIs或ICIs的mOS和mPFS延长了2～3个月（图1）。
2.3 不良反应
约80%的患者至少经历一次任意级别的AEs。转氨酶升高、疼痛、发热和血小板减少是4种治疗方案中均较为常见的不良反应。TRAEs≥3级的发生率在TACE组为12.0%、TACE+TKIs组为18.2%、TACE+ICIs组为21.2%、TACE+TKIs+ICIs为27.3%（P=0.001，表3）。所有患者的不良反应通过对症治疗、减量或停药均得到有效控制，无治疗相关死亡事件。
表 3 不良反应事件例（%） 不良反应 TACE（n=317） TACE+TKIs（n=66） TACE+ICIs（n=33） TACE+TKIs+ICIs（n=139） P 任意级别AEs 248（78.2） 48(72.7） 25(75.8） 112(80.6） 0.083 ≥3级的AEs 38(12.0） 12(18.2） 7(21.2） 38(27.3） 0.001 ALT升高 134（42.3） 34（51.5） 18（54.5） 79（56.8） 0.024 消化道出血 16（5.0） 6（9.1） 2（6.1） 13（9.4） 0.309 AST升高 143（45.1） 39（59.1） 21（63.6） 86（61.9） 0.002 腹泻 92（29.0） 23（34.8） 11（33.3） 51（36.7） 0.396 疲乏 114（36.0） 28（42.4） 13（39.4） 87（62.6） <0.001 发热 163（51.4） 35（53.0） 17（51.5） 77（16.5） 0.889 口腔炎 62（19.6） 11（16.7） 6（18.2） 23（16.5） 0.865 手足综合征 41（12.9） 38（57.6） 7（21.2） 72（51.8） <0.001 血尿 34（10.7） 8（12.1） 2（6.1） 19（13.7） 0.61 高胆红素血症 22（6.9） 13（19.7） 5（15.2） 42（30.2） <0.001 高血压 17（5.4） 22（33.3） 9（27.3） 53（38.1） <0.001 甲状腺功能亢进症 8（2.5） 2（3.0） 4（12.1） 5（3.6） 0.039 甲状腺功能亢减低 4（1.3） 1（1.5） 6（18.2） 6（4.3） <0.001 恶心 117（36.9） 27（40.9） 11（33.3） 67（48.2） 0.122 腹痛 218（68.8） 36（54.5） 16（48.5） 71（51.1） 0.001 蛋白尿 14（4.4） 39（59.1） 8（24.2） 83（59.7） <0.001 皮疹 76（24.0） 24（36.4） 9（27.3） 53（38.1） 0.01 血小板减少 158（49.8） 37（56.1） 14（42.4） 82（59.0） 0.177 体重减轻 37（11.7） 18（27.3） 9（27.3） 71（51.1） <0.001 ALT：丙氨酸转氨酶，AST：天冬氨酸转氨酶 2.4 亚组分析
为了确定TKIs+ICIs联合TACE的最佳时机，根据TACE和“TKIs+ICIs”联合时间的先后，将TACE+TKIs+ICIs组分为“TACE前组”（定义为在第一次TACE手术前1个月内联合“TKIs+ICIs”治疗）和“TACE后组”（在第一次TACE手术后3个月内联合“TKIs+ICIs”治疗）。经统计分析，“TACE后组”的mOS优于“TACE前组”（26.8个月vs. 19.2个月，P=0.011，图2）。
2.5 预后因素分析
单因素Cox回归分析确定了以下影响OS的因素：BCLC分期（P<0.001）、肿瘤数量（P=0.019）、门脉癌栓（P<0.01）、肝外转移（P<0.01）和治疗方案（P=0.032）。将有意义的单因素（P<0.05）纳入多因素Cox回归分析发现：肿瘤数量（P=0.006）、肝外转移外（P=0.003）和TACE+TKIs+ICIs方案（P=0.007）是OS的独立预后因素（表4）。
表 4 总生存期单因素和多因素Cox回归分析项目 单因素分析 多因素分析 HR 95% CI P HR 95% CI P 年龄 1.002 0.993～1.011 0.696 性别（男/女） 1.03 0.721～1.471 0.871 BCLC分期（B期/C期） 1.617 1.292～2.025 <0.001 0.988 0.619～1.576 0.959 ECOG评分（1/0分） 1.033 0.770～1.385 0.831 肿瘤数量 （<3/≥3个） 0.743 0.580～0.953 0.019 0.702 0.545～0.903 0.006 肿瘤最大径（<7/≥7 cm） 1.131 0.897～1.425 0.299 门脉癌栓（无/有） 1.636 1.286～2.080 <0.001 1.485 0.949～2.326 0.084 肝外转移（无/有） 1.661 1.294～2.132 <0.001 1.579 1.162～2.145 0.003 血清甲胎蛋白（<400/≥400 ng/mL） 1.207 0.942～1.546 0.137 Child-Pugh分级（A/B） 1.104 0.824～1.480 0.506 治疗方案 0.032 0.039 TACE/TACE+TKIs 0.842 0.602～1.179 0.317 0.861 0.614～1.206 0.238 TACE/TACE+ICIs 0.793 0.469～1.341 0.387 0.733 0.432～1.243 0.211 TACE/TACE+TKIs+ICIs 0.668 0.509～0.877 0.004 0.68 0.518～0.893 0.007 3. 讨论
本研究发现TACE+TKIs+ICIs方案可提高uHCC患者的OS和PFS，总体疗效优于TACE、TACE+TKIs和TACE+ICIs方案。IMbrave150、ORIENT-32、CARES-310等Ⅲ期临床研究报告靶向联合免疫药物治疗的mPFS和mOS约为8个月和20个月，在本文研究中，TACE后联合TKIs+ICIs治疗的患者OS延长约6个月[3-5,13]。在IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组中约40%的患者既往接受过TACE治疗，这可能提示TACE后联合TKIs+ICIs方案更利于肿瘤控制[9,14-15]。此外，本文研究发现TACE+TKIs+ICIs的ORR达到52.5%，显著超过单一系统治疗在uHCC患者的ORR。Cox回归分析也发现TACE+TKIs+ICIs是OS的独立预后因素，进一步支持TACE后联合TKIs+ICIs可以提升患者的总体生存。有系统综述回顾了肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）/TACE+TKIs+ICIs的多项研究发现：HAIC/TAC+TKIs+ICIs三联方案的0.5和1年PFS分别为0.781和0.387，1、2和3年OS分别为0.690、0.212和0.056。三联方案在其他回顾性研究中也展现了生存获益[14,16-17] 。本文研究进一步证实了TACE+TKIs+ICIs在真实世界中的有效性。
本文研究还发现，“TACE后”对比“TACE前”组达到更长的mOS（26.8个月vs. 19.2个月，P=0.011）。Liu等[18]报道TACE联合仑伐替尼和卡瑞利珠单抗治疗晚期HCC患者的OS为24个月。滕皋军院士团队在CHANCE2211研究中发现TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗中晚期HCC患者的OS为24.1个月[19]。在CHANCE001研究中，滕皋军院士团队还探索了TACE联合小分子靶向药物和PD-(L)1抑制剂治疗中晚期HCC患者的疗效，联合治疗方案组OS达到19.2个月[20]。对比以上研究，“TACE后”组的OS更长，生存获益更佳。但因不同研究对象的基线存在差异、不同中心的治疗流程有所不同，可能导致不同研究结果存在差异。本文研究结果提示，把握TACE联合TKIs+ICIs的时机可进一步提升疗效[11,15]。
目前已有临床前研究证实TACE可以改变HCC的免疫微环境，增强TKIs和ICIs的抗癌作用，三者存在协同抗肿瘤效应。而针对TACE后联合TKIs+ICIs生存期长于TACE前联合的机制尚不明确，一种可能的解释是：TKIs通过发挥抗血管生成作用拮抗TACE后诱导的血管生成，逆转TACE术后肿瘤复发与转移。TKIs还可以逆转VEGF介导的免疫抑制作用，改变患者的TME，从而维持利于T细胞应答的炎症环境，提高ICIs的治疗效果[7-8]。此外，既往研究发现TACE术后CD8+ T细胞明显浸润，表明机体免疫功能增加[21-22]。因此，在TACE后炎症反应和免疫增强的基础上联合ICIs治疗具有理论依据。
TACE作为中期HCC的标准治疗，TACE所致的肝损伤是提升疗效的挑战之一，TACE+TKIs+ICIs的安全性也面临挑战[23-25]。本文研究显示，约80%的患者至少经历1次任意级别的AEs，但在四组患者中并无统计学差异。而TACE+TKIs+ICIs组在≥3级的AEs发生率（27.3%）高于其他三组患者（P=0.001），本文研究结果接近其他真实世界研究，如CHANCE001（15.8%）与CHANCE2211（16.7%）研究。而相较于IMbrave150和ORIENT-32研究61.6%和56%的3级或更高级别的AEs发生率，TACE+TKIs+ICIs方案的安全性似乎是可控的[3-4,20]。但由于回顾性研究存在信息偏倚、选择性偏倚等不可控误差，导致不良反应发生率可能低于实际情况，故需严谨的大型前瞻性研究进一步验证。。
本研究为单中心、回顾性研究，存在一定局限性。首先是入组患者的TKIs和ICIs药物种类不唯一，可能导致疗效与实际情况存在差异。其次，TACE+TKIs和TACE+ICIs组样本量较小，代表性可能欠佳。再者，在不良反应收集方面可能存在信息遗失而造成偏倚。期望未来开展大型前瞻性研究进一步验证本文结论，为中晚期HCC患者的治疗新模式奠定基础。
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表 1 基线特征
例（%）或 $\bar x \pm s $ 或M（范围）参数 TACE（n=317） TACE+TKIs（n=66） TACE+ICIs（n=33） TACE+TKIs+ICIs（n=139） P 年龄（岁） 58±12 59±12 59±11 58±11 0.765 性别 0.434 男 290（91.5） 61（92.4） 29（87.9） 121（87.1） 女 27（8.5） 5（7.6） 4（12.1） 18（12.9） BCLC分期 0.404 B 215（67.8） 48（72.7） 19（57.6） 99（71.2） C 102（32.2） 18（27.3） 14（42.4） 40（28.8） ECOG评分 0.492 0 259（81.7） 58（87.9） 29（87.9） 118（84.9） 1 58（18.3） 8（12.1） 4（12.1） 21（15.1） 肿瘤数量(个） 0.486 <3 68（21.5） 20（30.3） 8（24.2） 32（23.0） ≥3 249（78.5） 46（69.7） 25（48.5） 107（77.0） 肿瘤最大直径（cm） 0.396 <7 109（34.4） 16（24.2） 9（27.3） 45（32.4） ≥7 208（65.6） 50（75.8） 24（72.7） 94（67.6） 门脉癌栓 0.934 无 241（76.0） 51（77.3） 24（72.7） 108（77.7） 有 76（24.0） 15（22.7） 9（27.3） 31（22.3） 远处转移 0.014 无 249（48.5） 57（86.4） 20（60.6） 116（83.5） 有 68（21.5） 9（13.6） 13（39.4） 23（16.5） 甲胎蛋白(ng/mL） 0.917 <400 242（76.3） 51（77.3） 24（72.7） 103（74.1） ≥400 75（23.7） 15（22.7） 9（27.3） 36（25.9） 腹水 0.022 无 252（79.5） 54（81.8） 19（57.6） 112（80.6） 有 65（20.5） 12（18.2） 14（42.4） 27（19.4） Child-Pugh分级 0.856 A 270（85.2） 54（81.8） 29（87.9） 119（85.6） B 47（14.8） 12（18.2） 4（12.1） 20（14.4） HBV DNA（IU/mL） 0（0～1 950） 0（0～1 760） 0（0～6 710） 0（0～6 605） 0.638 丙肝抗体 0.629 阴性 305（95.2） 65（98.5） 31（93.9） 135（97.1） 阳性 12（3.8） 1（1.5） 2（6.1） 4（2.9） 
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表 2 mRECIST疗效评估
例 (%) 肿瘤应答 TACE（n=317） TACE+TKIs（n=66） TACE+ICIs（n=33） TACE+TKIs+ICIs（n=139） 完全缓解（CR） 6（1.9） 3（4.5） 1（3.0） 9（6.5） 部分缓解（PR） 98（30.9） 24（36.4） 13（39.4） 64（46.0） 稳定（SD） 85（26.8） 20（30.3） 9（27.3） 42（30.2） 进展(PD） 128（40.4） 19（28.8） 10（30.3） 24（17.3） 客观缓解率（ORR） 104（32.8） 27（41.1） 14（42.4） 73（52.5） 疾病控制率（DCR） 189（59.6） 47（71.2） 23（69.7） 115（82.7）
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表 3 不良反应事件
例（%） 不良反应 TACE（n=317） TACE+TKIs（n=66） TACE+ICIs（n=33） TACE+TKIs+ICIs（n=139） P 任意级别AEs 248（78.2） 48(72.7） 25(75.8） 112(80.6） 0.083 ≥3级的AEs 38(12.0） 12(18.2） 7(21.2） 38(27.3） 0.001 ALT升高 134（42.3） 34（51.5） 18（54.5） 79（56.8） 0.024 消化道出血 16（5.0） 6（9.1） 2（6.1） 13（9.4） 0.309 AST升高 143（45.1） 39（59.1） 21（63.6） 86（61.9） 0.002 腹泻 92（29.0） 23（34.8） 11（33.3） 51（36.7） 0.396 疲乏 114（36.0） 28（42.4） 13（39.4） 87（62.6） <0.001 发热 163（51.4） 35（53.0） 17（51.5） 77（16.5） 0.889 口腔炎 62（19.6） 11（16.7） 6（18.2） 23（16.5） 0.865 手足综合征 41（12.9） 38（57.6） 7（21.2） 72（51.8） <0.001 血尿 34（10.7） 8（12.1） 2（6.1） 19（13.7） 0.61 高胆红素血症 22（6.9） 13（19.7） 5（15.2） 42（30.2） <0.001 高血压 17（5.4） 22（33.3） 9（27.3） 53（38.1） <0.001 甲状腺功能亢进症 8（2.5） 2（3.0） 4（12.1） 5（3.6） 0.039 甲状腺功能亢减低 4（1.3） 1（1.5） 6（18.2） 6（4.3） <0.001 恶心 117（36.9） 27（40.9） 11（33.3） 67（48.2） 0.122 腹痛 218（68.8） 36（54.5） 16（48.5） 71（51.1） 0.001 蛋白尿 14（4.4） 39（59.1） 8（24.2） 83（59.7） <0.001 皮疹 76（24.0） 24（36.4） 9（27.3） 53（38.1） 0.01 血小板减少 158（49.8） 37（56.1） 14（42.4） 82（59.0） 0.177 体重减轻 37（11.7） 18（27.3） 9（27.3） 71（51.1） <0.001 ALT：丙氨酸转氨酶，AST：天冬氨酸转氨酶
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表 4 总生存期单因素和多因素Cox回归分析
项目 单因素分析 多因素分析 HR 95% CI P HR 95% CI P 年龄 1.002 0.993～1.011 0.696 性别（男/女） 1.03 0.721～1.471 0.871 BCLC分期（B期/C期） 1.617 1.292～2.025 <0.001 0.988 0.619～1.576 0.959 ECOG评分（1/0分） 1.033 0.770～1.385 0.831 肿瘤数量 （<3/≥3个） 0.743 0.580～0.953 0.019 0.702 0.545～0.903 0.006 肿瘤最大径（<7/≥7 cm） 1.131 0.897～1.425 0.299 门脉癌栓（无/有） 1.636 1.286～2.080 <0.001 1.485 0.949～2.326 0.084 肝外转移（无/有） 1.661 1.294～2.132 <0.001 1.579 1.162～2.145 0.003 血清甲胎蛋白（<400/≥400 ng/mL） 1.207 0.942～1.546 0.137 Child-Pugh分级（A/B） 1.104 0.824～1.480 0.506 治疗方案 0.032 0.039 TACE/TACE+TKIs 0.842 0.602～1.179 0.317 0.861 0.614～1.206 0.238 TACE/TACE+ICIs 0.793 0.469～1.341 0.387 0.733 0.432～1.243 0.211 TACE/TACE+TKIs+ICIs 0.668 0.509～0.877 0.004 0.68 0.518～0.893 0.007
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