| 摘 要： | 目的 研究川芎中的总生物碱(TA)、总酚酸(TPA)与替莫唑胺(TMZ)配伍前后对TMZ在C6胶质瘤大鼠血、脑、肿瘤中药动学的影响及相关作用机制。方法 将大鼠C6脑胶质瘤模型随机分为3组,分别单次灌胃给与TMZ、TMZ+TA、TMZ+TPA,于不同时间点处死大鼠取血、脑、肿瘤组织,处理后用液质连用(LC-MS/MS)测定血、脑、肿瘤组织中TMZ含量,统计分析配伍前后药动学参数的差异;另取C6胶质瘤大鼠,分别连续5 d灌胃给与TMZ、TMZ+TA、TMZ+TPA,最后一次给药后处死大鼠取含瘤全脑组织,处理后采用蛋白印迹法测定occludin、claudin-5、ZO-1和caveolin-1蛋白水平。 结果 TMZ分别与TA、TPA配伍后,C6胶质瘤大鼠血中AUC (0→∞)与TMZ单用组相比无显著变化,tmax、cmax、CL/F发生不同程度的改变。川芎中的TA、TPA均能显著提高TMZ脑内AUC (0→∞),显著增加脑血分布比,使得TMZ脑靶向性指数DTI脑分别为1.35、1.24。TMZ与TA、TPA配伍后,C6胶质瘤大鼠肿瘤内主要药动学参数与TMZ单用组相比无显著性差异(P>0.05),TMZ肿瘤靶向性指数DTI瘤分别为1.07、1.12。与空白对照组相比,川芎TA、TPA均能显著抑制紧密连接蛋白occludin、claudin-5蛋白表达,显著增加caveolin-1蛋白表达,TMZ分别与川芎中的TA、TPA配伍后,可显著增加caveolin-1蛋白表达,显著抑制occludin和claudin-5蛋白表达,但对ZO-1蛋白水平无显著性影响。结论 川芎中的TA、TPA增加TMZ入脑的机制可能与其下调C6胶质瘤大鼠脑内紧密连接蛋白occludin和claudin-5,上调caveolin-1蛋白水平有关。
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