小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）目前标准的化疗方案为足叶乙甙联合顺铂（etoposideplus cisplatin，EP）方案，临床缓解率可达到65%~85%，但容易复发且耐药率高。临床上迫切需要疗效更好、不良反应更小、能够延长生存的药物。20世纪90年代以来，涌现出了一批新药，其中伊立替康（irinote⁃ can，CPT-11）在SCLC治疗中的研究较为活跃。

为比较伊立替康（江苏恒瑞制药公司生产）联合顺铂（irinotecan plus cisplatin，IP）方案与EP方案一线治疗SCLC的疗效及不良反应，本科从2008年3月至2010年3月，对60例SCLC患者分别给予IP或EP方案治疗，现将结果总结如下。

1.   材料与方法

1.1   临床资料

入组标准：经细胞学和/或组织学确诊NSCLC的患者，既往未经过放化治疗，有符合RECIST标准的可测量病灶，年龄18岁以上，PS0~2分，预计生存期>3个月，肝肾功能、心电图及血常规均未见明显异常，无症状的脑转移患者，依从性好。排除标准：妊娠期或哺乳期妇女，脑转移有症状，无法控制的胸腔积液，存在其他肿瘤病史。以年龄、性别、PS评分为分层因素，采用随机分组软件开放式入组，预计入组例数每组不少于30例。其中IP组30例，其中男性24例，女性6例，年龄42~75岁，中位年龄60.2岁；局限期10例，广泛期20例；PS0~1分25例，PS2分5例；EP组30例：男性23例，女性7例；年龄44~75岁，中位年龄63.0岁；局限期13例，广泛期17例；PS0~1分26例，PS2分4例。两组患者之间临床资料差异无统计学意义（P>0.05，表 1）

表  1  两组患者临床基本资料

Table  1.  Clinical data of patients in the two groups

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1.2   治疗方案

IP组：CPT-1180mg/m²，d1、d8，静脉滴注；DDP 75mg/m²，d1、d2分两天静脉滴注，21d一个周期；EP组：Vp-16100mg/m²，d1~3，DDP75mg/m²，d1、d2天分两天静脉滴注，21d一个周期；化疗前常规给予格拉司琼3mg静注止吐治疗，出现2度以上的血液毒性给予升血治疗。每两个周期评价疗效及不良反应，观察疗效直至病情进展。局限期患者完成2~4个周期化疗后进入序贯放疗。

1.3   评价标准

主要研究终点为无进展生存期（progression-free survival，PFS），次要研究终点为总生存（overallsurviv⁃ al，OS），客观反应率（responserate，RR）和不良反应。近期疗效按照RECIST实体瘤疗效标准，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）和进展（PD），CR+ PR为有效（RR）。无进展生存期（PFS）指从化疗开始至疾病进展时间，总生存时间（OS）指从化疗开始至死亡或末次随访时间。末次随访日期2011年5月，中位随访时间为28个月。毒副反应按NCI-CTC3.0抗肿瘤药物毒性反应分级标准分为Ⅰ~Ⅴ级。

1.4   统计学方法

采用SPSS16.0统计软件进行分析。相关性以χ²检验和Fisher's精确检验进行分析。生存资料分析采用Kaplan-Meier法，P < 0.05为有统计学差异。

2.   结果

2.1   近期疗效

IP组入组30例，29例可评价疗效，其中CR 10.3%（3/29），PR55.1%（16/29），RR65.4%（19/29）；EP组入组30例，均可评价疗效，其中CR10.0%（3/ 30），PR63.3%（19/30），RR73.3%（22/30），两组客观反应率比较无统计学差异（P=0.864，表 2）。

表  2  IP组与EP组疗效比较

Table  2.  Comparison of response to treatment and survival between IP arm and EP arm

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2.2   不良反应

两组主要不良反应均为骨髓抑制和胃肠道反应。但两组Ⅲ+Ⅳ度毒性反应均无统计学差异（P>0.05）。其中IP组腹泻发生率高于EP组（26.6%vs.0），两组比较具有统计学差异（P=0.003）。两组均无治疗相关性死亡（表 3）。

表  3  IP组与EP组治疗不良反应比较  例（%）

Table  3.  Comparison of toxic effects between IP arm and EP arm

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2.3   远期生存

IP组中位PFS为9.6个月，中位OS为17.3个月，1年生存率为57%；EP组中位PFS为9.7个月，中位OS为17.4个月，1年生存率为68%（表 2）。两组PFS（图 1A）及OS（图 1B）比较均无统计学差异（P=0.982，P=0.997）。

图  1  IP组和EP组PFS和OS比较

Figure  1.  Comparison of PFS and OS between IP arm and EP arm

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3.   讨论

SCLC目前约占肺癌总数的15%，主要分为局限期和广泛期，具有进展快，容易复发和转移的生物学特性^[1]，目前化疗是主要的治疗手段。SCLC对一线化疗的敏感性高，可达到70%~90%，但是多数患者很快就出现了疾病进展，导致总体生存时间不长。因此临床迫切需要探索新的化疗药物。伊立替康属于喜树碱类药物，在体内被羧酸酯酶转化为有活性的代谢产物7-乙基-10羟基喜树碱（SN-38），与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，干扰DNA复制和细胞分裂，引起细胞死亡。近年来伊立替康在小细胞肺癌治疗中越来越受到关注。

2002年JCOG的一项Ⅲ期随机临床研究结果（JCOGJ9511）^[2]首次显示出IP方案治疗广泛期SCLC的疗效优于经典的EP方案，在该项研究中共纳入154例患者，随机接受IP和EP方案的治疗，IP组的OS和1年生存率分别为12.8个月和58.5%，均好于EP组，并具有统计学差异。但后续报道的几项Ⅲ期临床试验^[3-6]均未能重复这一研究结果。基于这些国外临床研究结果，本项研究将IP方案和EP方案国内一线治疗SCLC情况进行了比较。本研究中IP组的PFS、OS及1年生存率分别为9.6个月、17.3个月和57%，较之EP组的9.7个月、17.4个月和68%，差异无统计学意义。65.4%的RR也与国内潘登等^[7]报道的结果相似。这一结果虽未能重复JCOGJ9511研究所得出的IP方案一线治疗SCLC疗效及生存结果优于EP方案的研究结论，但两组PFS、OS、RR和1年生存率均高于之前报道的Hanna等^[4]和SWOGS0214^[5]的研究结果，分析其中原因可能与本项临床研究病例数较少，且纳入了部分局限期SCLC有关。

在所有以高加索人群为研究对象的临床试验中，仅有Scandinavian研究^[3]的结果中IP组OS长于EP组（8.5个月vs7.1个月）且具有统计学差异。与最近报道的一项德国多中心Ⅲ期临床研究比较^[8]，两项研究的研究对象均为一线广泛期SCLC，入组例数接近，但后一项临床研究却无阳性结果，可能原因为Scandinavian研究中伊立替康用法为175mg/m²，d1，21天一周期，而Schmittel研究中^[8]伊立替康用法为50mg/m²，d1、d8、d15，21天一周期，前者较高的剂量强度可能是导致生存获益的影响因素。本项研究考虑临床实际情况，未完全采用JCOGJ9511研究中的伊立替康用法用量，而是选用了伊立替康80mg/m²，d1、d8，21天一周期的用法，研究结果表明疗效与EP方案相当，且并未出现不能耐受的毒副反应。

在之前已有报道的多项以高加索人群为研究对象的临床研究中^[2-9]，均显示出腹泻为伊立替康主要的非血液学毒性，且为剂量限制性。本研究结果也同样发现IP组腹泻发生率高于EP组（26.6%vs.0），两组比较具有统计学差异（P=0.003）。但其中除1例患者因出现肠梗阻而终止治疗外，其余均为Ⅰ度和Ⅱ度腹泻，给予对症治疗后均可控制，未出现化疗相关性死亡及剂量限制性毒性，考虑原因可能与亚洲人群和高加索人群中UGT1A1活性不同导致伊立替康在体内的药代动力学不同有关^[10]。

从本项临床研究中可初步看出不论是局限期还是广泛期SCLC，IP方案一线治疗其整体疗效与目前标准的EP方案相当，且未增加血液学毒性，肠毒性反应可控制，是目前一线治疗SCLC的可选方案。但本项临床研究中病例数相对较少，仍需进一步扩大病例数对局限期和广泛期SCLC进行独立研究，因为对于局限期SCLC同时或序贯放疗也是必不可少的，这也将是我们继续研究的目标。