Correlation of endothelial microparticles and severity and prognosis of acute myocardial infarction
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摘要:目的 探讨内皮微粒（EMP）与急性心肌梗死（AMI）严重程度及预后之间的相关性。方法 入组AMI患者90例，根据Gensini积分分为2组：轻度病变组（n = 48）和严重病变组（n = 42）。对AMI患者随访一年，根据预后情况分为2组:预后良好组（n=23）和预后不良组（发生不良心血管事件者，n = 67）。流式微球技术检测血浆EMP，分析EMP与冠脉病变严重程度及预后的相关性。结果 冠脉病变程度不同的两组间EMP、左室射血分数（LVEF）、无复流发生比例均有显著差别；EMP、无复流、LVEF是与冠脉病变严重程度相关的独立因素；对AMI患者随访1年左右，发现预后不良组LVEF值更低、EMP值更高、Genesini积分更高、3支病变及无复流现象更常见，3支病变、EMP、Gensini积分、LVEF、无复流是AMI预后不良的独立相关因素。结论 EMP在评价AMI冠脉严重程度、冠脉血流恢复情况及预测患者预后方面具有一定的临床意义。Abstract:AIM To study the role of endothelial microparticles (EMP) in evaluating acute myocardial infarction (AMI) lesion severity and predicting AMI prognosis.METHODS 90 AMI patients were divided into two groups according to GENESI scores: a mild coronary artery disease group (n = 48) and a severe lesion group (n=48). The patients were followed up for about 1 year and they were divided into two groups according to their prognosis: a group with good prognosis (n = 23) and a group with poor prognosis (with adverse cardiovascular events, n = 67). Plasma EMP levels (EMP defined as CD31+/CD146+) were detected using flow cytometry and the correlation between EMP and the severity and prognosis of coronary artery disease was analyzed using SPSS 17.0.RESULTS Significant differences in EMP levels, LVEF (left ventricular ejection fraction), and rate of no-reflow were found between the two groups. EMP, no reflow, and LVEF were independent factors related to the severity of coronary artery lesions. The follow-up for prognosis of AMI patients found lower LVEF, higher EMP values, high GENESI scores, more incidence of three-vessel lesions, and no-reflow in the group with unfavorable prognosis. Three-vessel lesions, EMP, GENESI scores and no-reflow were independent factors correlated with poor prognosis of AMI.CONCLUSION Plasma EMP levels can be used in AMI patients for evaluating the severity of coronary heart disease lesions and reperfusion condition, and for predicting long-term prognosis of AMI.
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近年来，急性心肌梗死（AMI）的发病率呈直线上升趋势，且研究已证实内皮功能障碍是冠心病患者发生急性心血管事件的独立预测指标[1]。而在AMI患者接受急诊经皮冠状动脉介入（PCI）术中，冠脉无复流现象往往提示预后不佳，且一旦发生，无论是冠脉内药物治疗还是采取血栓清除术，效果均不佳[2]。目前无复流的发生机制尚未完全明了，但近期已有研究证实冠脉循环障碍是发生无复流的重要原因，冠脉微血管内皮细胞损伤不仅是无复流的结果，亦是冠脉循环障碍的原因[3]。内皮微粒（endothelial microparticles，EMP）是内皮细胞凋亡或激活时释放出来的微小囊泡，是评估内皮功能障碍的有效指标[4]。本研究拟通过测定AMI患者外周血浆中的EMP水平，探讨EMP与AMI严重程度和预后的相关性。
1. 对象和方法
1.1 对象
2009年1月~2010年10月因AMI于我院住院，并于入院12 h内行急诊PCI者90例。根据WHO的诊断标准，AMI诊断需符合以下2项诊断标准：①持续性胸痛或胸闷等不适超过30 min；②心电图至少两个相邻导联出现ST段抬高并符合AMI动态改变；③心肌损伤标志物升高达正常值5倍以上并呈动态改变。所有入选患者均在术前接受了阿司匹林、氯吡格雷、他汀类等冠心病的药物治疗。排除标准：镰形红细胞贫血、艾滋病、内毒素血症、I型糖尿病、血栓性血小板减少性紫癜、红斑狼疮多发性硬化症等。按表示冠脉病变严重程度的Gensini积分分为2组：轻度病变组（Gensini积分 < 53分，n = 48）和严重病变组（≥ 53分，n = 42）;在分析与预后关系时，按1年预后分为预后良好组（n = 23）和预后不良组（发生不良心血管事件者，n = 67）。
1.2 方法
AMI患者在胸痛发作24 h内采集外周血，非冠心病者在冠脉造影术后24 h采集外周血，置于肝素钠抗凝管中，离心后提取血小板贫瘠血浆，保存于-70℃冰箱直至检测。
所有入选的AMI患者均根据急诊PCI治疗后TIMI血流的情况，记录无复流现象（TIMI血流≤Ⅱ级）；且在入院1周左右，行心脏超声检查，记录左室射血分数（LVEF）；冠脉阴性患者均在入院后，造影术前行心脏超声检查，记录LVEF值。随访AMI患者出院1年左右不良事件（死亡、再次心肌梗死、急性左心力衰竭、严重心律失常、缺血性胸痛）的发生情况。
利用流式微球技术检测EMP。以抗CD146作为捕获单抗，测定血浆EMP水平。
根据造影的结果，我们计算了每个患者的Gensini积分，用以量化其冠脉病变严重程度。具体标准如下：采用美国心脏病协会的标准，无狭窄计0分，狭窄≤25%计1分，26%～50%计2分，51%7～5%计4分，76%～90%计8分，91%～99%计16分，100%计32分；不同节段冠状动脉乘以相应系数：左主干病变，得分×5；左前降支近段，得分×2.5，中段得分×1.5，远段得分×1；第一对角支得分×1；第二对角支得分×0.5；左回旋支近段得分×2.5，中段得分×1.5，远段和后降支均得分×1，后侧支得分×0.5；右冠近、中、远段和后降支均得分×1。最终积分为各分支积分之和。
1.3 统计学方法
应用SPSS17.0软件对数据进行统计学分析。计量资料数值以
$\bar x$ ±s进行描述，两组均数间比较采用独立样本t检验；分类资料的描述采用构成比，比较采用χ2检验，多因素分析采用多因素Logistic回归模型进行分析，计量数据间相关性分析采用Spearman相关分析，计数资料使用Pearson相关分析，P≤0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 EMP与冠脉病变严重程度的相关性
2.1.1 单因素分析
冠脉轻度病变组和严重病变组，两组患者年龄、性别构成、主要并发疾病（高血压病、糖尿病和血脂异常）的患病率和吸烟率均无显著差异，而严重病变组EMP水平显著高于轻度病变组（P<0.01）、LVEF显著低于轻度病变组（P<0.05）、严重病变组无复流发生率显著高于轻度病变组（P<0.01），见表1。
2.1.2 多因素分析
采用多因素Logistic回归模型进行多因素分析，以冠脉病变严重程度为因变量，以单因素分析中有统计学意义的因素为自变量，代入回归方程，在排除混杂因素后，得到. EMP、无复流、LVEF是与冠脉病变严重程度相关的独立因素，见表2。
表 1 冠脉病变情况单因素分析临床资料 轻度病变组（n = 48） 严重病变组（n = 42） 男性 34（71） 30（71） 年龄（岁） 78 ± 11 86 ± 13 高血压病 33（68） 30（71） 糖尿病 12（25） 22（30） 血脂异常 6（13） 5（12） 吸烟 31（64） 28（67） EMP（个/ul） 649±113 903±130b 无复流 5（10） 16（38）b LVEF（%） 48 ± 11 40 ± 8a 表中计数资料均为[例数（%）]。与轻度病变组比较，aP<0.05，bP<0.01 表 2 多因素Logistic回归模型分析结果表因素 常数项 Wald χ2 P值 OR（95%CI） EMP 1.538 40.167 0.000 1.36（0.63～2.78） 无复流 1.760 39.184 0.010 1.27（0.57～2.48） LVEF 1.290 13.176 0.016 1.18（0.43～2.36） 2.1.3 冠心病患者指标间的相关性分析
采用Spearman相关分析得到AMI患者中EMP与LVEF的r = −0.67，P < 0.05；采用Pearson相关分析得到EMP与术后无复流现象的r = 1.33，P < 0.05.
2.2 预后不良的相关因素
2.2.1 单因素分析
预后不良组与预后良好组相比，两组的年龄、性别构成、主要并发疾病（高血压病、糖尿病、高脂血症）的患病率、吸烟率等方面比较，差异均无统计学意义。但预后不良组EMP、3支病变发生率、Gensini积分、无复流现象均显著高于预后良好组（P<0.01），预后不良组LVEF显著低于预后良好组（P<0.05），见表3.
表 3 AMI患者预后不良相关因素的单因素分析表临床资料 预后良好组（n = 67） 预后不良组（n = 23） 男性 44（65） 14（61） 年龄（岁） 78 ± 11 88 ± 15 高血压病 44（65） 13（57） 糖尿病 16（24） 6（26） 血脂异常 7（10） 3（13） 吸烟 40（59） 13（56） 单支病变 28（41） 7（30） 双支病变 18（27） 7（30） 3支病变 10（15） 20（87b） EMP（个/ul） 988 ± 135 535 ± 90b Gensini积分 49 ± 18 61 ± 24b LVEF（%） 47 ± 11 34 ± 9a 无复流 6（9） 15（65）b 表中计数资料均为[例数（%）]。与预后良好组比较，aP<0.05，bP<0.01 2.2.2 多因素分析
采用多因素Logistic回归模型进行多因素分析，以冠心病患者预后为因变量，以单因素分析中有统计学意义的因素为自变量，代入回归方程，在排除混杂因素后，得到3支病变、EMP、Gensini积分、LVEF、无复流是AMI预后不良的独立相关因素，见表5。
表 4因素 常数项 Wald χ2 P值 OR（95%CI） 三支病变 1.430 37.529 0.005 1.40（0.38~3.67） EMP 1.478 37.580 0.004 1.37（0.49~2.53） Gensini积分 1.497 31.693 0.004 1.43（0.68~3.65） LVEF 1.287 34.056 0.005 1.28（0.53~2.47） 无复流 1.390 35.376 0.001 1.50（0.85~3.73） 2.2.3 指标间相关性分析
采用Spearman相关分析得到AMI患者中EMP与Gensini积分的相关系数r = 1.28，P<0.05，EMP与LVEF的r = −0.67，P<0.05。采用Pearson相关分析得到EMP与术后无复流现象的r = 1.33，P<0.05. EMP与3支病变的r = 1.30，P<0.05..
3. 讨论
20世纪90年代起，国外研究即已发现血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化（AS）的发病基础。而EMP是内皮细胞在病理状态下产生的亚微米级颗粒，可作为内皮功能检测的指标[5]，研究EMP在CHD的发生发展以及诊断治疗中作用，有重要意义。且近期研究显示MI患者EMP水平明显高于正常[6]，与冠脉缺血缺氧及炎症反应的严重程度相关。
所有入选的AMI患者，均在发病12 h内接受了急诊冠脉造影+支架植入术，我们的研究结果发现随着冠脉病变程度的增加，EMP的水平也相应增高，本研究表明EMP水平与AMI患者冠脉病变严重程度相关，通过测定患者的EMP水平，可以一定程度上预测患者的冠脉严重程度。进一步对数据结果分析发现，AMI组中EMP可能与再灌注效果相关。在所有接受急诊PCI术的患者中，记录术后是否发生无复流，结果发现冠脉病变严重的一组无复流现象明显增多，且EMP水平与无复流的发生呈正相关，提示无复流患者冠脉内皮损伤和炎症反应程度高于再灌注患者，这可能与无复流现象在糖尿病、高血栓负荷病变、冠脉狭窄程度重者发生率更高有关，因为这些因素本身也可引起冠脉内皮损伤和炎症反应加剧[8]。因此我们认为监测AMI患者急诊PCI术后的EMP水平，可能对于评价患者心肌再灌注效果有参考意义。
入组的AMI患者在治疗1周左右，均给予了心超检查，测定其LVEF值作为评估MI后左室功能的量化指标，并对它与EMP的相关性进行分析，发现LVEF与EMP呈负相关，说明在MI后心功能不全的患者中，其EMP水平是升高的，这与Daniel等[9]的研究结果类似，在他们的研究中发现冠心病患者中心脏功能受损组的EMP水平明显高于心脏功能保留组。这也就意味着EMP对于MI后心衰有预测意义，EMP水平升高可能提示患者的心功能预后不佳。基于此，我们尝试对影响AMI患者预后的因素进行分析。根据随访过程中是否发生死亡、再次MI、急性左心衰、严重心律失常、缺血性胸痛等情况，将患者分为两组，结果发现在预后不良组EMP水平升高明显，且发现患者是否并发3支病变、是否发生过无复流现象及Gensini积分、LVEF的高低，均与AMI的预后相关，各因素之间亦有良好的相关性，通过监测此类指标可以预测MI患者的1年后的预后情况，提示EMP可能用于AMI预后危险分层，对于预后评估具有指导意义。且近期的一项前瞻性研究[4]亦发现，EMP与年龄、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、脑钠尿肽（BNP）一样，与心血管事件独立相关，提示EMP有望作为Framingham危险评分的补充，用于预测冠心病高危人群发生急性心血管事件的风险。本研究受限于样本量及混杂因素等的影响，尚需进一步研究获得更为可靠的结论。
综上所述，依据此次研究的结果，我们认为AMI患者中EMP的升高，及其与冠脉狭窄程度、再灌注效果、预后评估方面的相关性，提示EMP可能成为一个可以预测急性心血管事件发生风险、严重程度、预后转归情况的新指标，应用于临床。
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表 1 冠脉病变情况单因素分析
临床资料 轻度病变组（n = 48） 严重病变组（n = 42） 男性 34（71） 30（71） 年龄（岁） 78 ± 11 86 ± 13 高血压病 33（68） 30（71） 糖尿病 12（25） 22（30） 血脂异常 6（13） 5（12） 吸烟 31（64） 28（67） EMP（个/ul） 649±113 903±130b 无复流 5（10） 16（38）b LVEF（%） 48 ± 11 40 ± 8a 表中计数资料均为[例数（%）]。与轻度病变组比较，aP<0.05，bP<0.01 
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表 2 多因素Logistic回归模型分析结果表
因素 常数项 Wald χ2 P值 OR（95%CI） EMP 1.538 40.167 0.000 1.36（0.63～2.78） 无复流 1.760 39.184 0.010 1.27（0.57～2.48） LVEF 1.290 13.176 0.016 1.18（0.43～2.36）
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表 3 AMI患者预后不良相关因素的单因素分析表
临床资料 预后良好组（n = 67） 预后不良组（n = 23） 男性 44（65） 14（61） 年龄（岁） 78 ± 11 88 ± 15 高血压病 44（65） 13（57） 糖尿病 16（24） 6（26） 血脂异常 7（10） 3（13） 吸烟 40（59） 13（56） 单支病变 28（41） 7（30） 双支病变 18（27） 7（30） 3支病变 10（15） 20（87b） EMP（个/ul） 988 ± 135 535 ± 90b Gensini积分 49 ± 18 61 ± 24b LVEF（%） 47 ± 11 34 ± 9a 无复流 6（9） 15（65）b 表中计数资料均为[例数（%）]。与预后良好组比较，aP<0.05，bP<0.01
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表 4
因素 常数项 Wald χ2 P值 OR（95%CI） 三支病变 1.430 37.529 0.005 1.40（0.38~3.67） EMP 1.478 37.580 0.004 1.37（0.49~2.53） Gensini积分 1.497 31.693 0.004 1.43（0.68~3.65） LVEF 1.287 34.056 0.005 1.28（0.53~2.47） 无复流 1.390 35.376 0.001 1.50（0.85~3.73）
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