Correlation analysis of serum XBP-1S expression with diabetes and its clinical multiple factors in patients with acute myocardial infarction
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摘要:目的 分析急性心肌梗死(AMI)患者入院24 h内血清中剪切型X-盒结合蛋白1(Spliced x box binding protein 1,XBP-1S)浓度与患者基本资料、临床指标及影像学指标的相关性。方法 按XBP-1S血清浓度中位数164.7 pg/ml,将AMI患者86例分成2组：低表达组（< 164.7 pg/ml，n = 43）和高表达组（≥ 164.7 pg/ml，n = 43），收集患者基本资料，临床资料和冠状动脉造影影像学资料进行组间比较。XBP-1S血清浓度与资料间的相关分析；结果 组间比较发现高表达组糖尿病患病率显著高于低表达组（P < 0.05）；高表达组与低表达组两组冠状动脉粥样硬化病变血管分支数构成比有相关关系（P < 0.05）；XBP-1S血清浓度与血管的分支数呈正相关。结论 在糖尿病患病率高的患者组中AMI起病急性期内血清中XBP-1S可能表达增高明显，并且与病变血管的分支数呈正相关。
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关键词:
- 心肌梗死，急性 /
- 内质网应激 /
- 剪切型X-盒结合蛋白1 /
- 糖尿病
Abstract:AIM To explore the correlation between spliced x box binding protein 1 (XBP-1S) serum concentration and basic information, clinical indicators, and imaging of patients with acute myocardial infarction within 24 hours of admission.METHODS A total of 86 patients were admitted for acute myocardial infarction. Median XBP-1S serum concentration was 164.7pg/ml. Patients were divided into two groups: a low expression group (< 164.7pg/ml, n = 43) and a high expression group (≥164.7pg/ml, n = 43). Basic, clinical and coronary angiography data of the patients were collected for correlation analysis.RESULTS Comparison between groups found that the prevalence of diabetes mellitus in the high-expression group was significantly higher than that in the low-expression group (P < 0.05); there was a correlation between the number of coronary atherosclerotic lesions in the high-expression and low-expression groups (P < 0.05 ); XBP-1S serum concentration was positively correlated with the number of branches of blood vessels.CONCLUSION In patients with a high prevalence of diabetes mellitus, the expression of XBP-1S in serum may be significantly increased during the acute phase of AMI onset, and it is positively correlated with the number of branches of diseased blood vessels. -
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠心病的严重类型，是患者致死致残的主要原因。随着全国范围内胸痛中心建设，区域内协同救治，使得胸痛中心网络更加完善，使得更多的胸痛患者，尤其是AMI患者得到有效救治[1]。内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)指由于各种应激情况使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。Zhang等[2]研究表明包括心脏缺血/再灌注在应激情况可导致ERS和未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)，但目前对AMI引起的ERS反应触发细胞的坏死、凋亡通道的机制尚不清楚。X-盒结合蛋白(X-box binding protein, XBP)-1作为调节因子参与了ERS的UPR调节作用[3]。XBP-1是由Liou等研究者在1990年克隆得到，是一种碱性亮氨酸拉链（basic leucine zipper, bZIP），因启动子靶基因启动子序列的X盒结合而得名，属于CREB/ATF家族（cyclic AMP response element binding protein/activating transcription factor）。XBP-1分为两种形式：剪切型的XBP-1（Spliced X-Box-binding protein 1, XBP-1S）和非剪切型的XBP-1（Unspliced X-Box-binding protein-1, XBP-1U）[4]。目前对XBP-1S在动脉硬化中的潜在作用尚不清楚，本研究将探讨XBP-1S与AMI患者临床多个因素的相关关系。
1. 对象和方法
1.1 对象
2017年6月至2018年10月昆明市第一人民医院因AMI入院的患者86例，按XBP-1S血清浓度中位数164.7 pg/ml分成两组：低表达组（<164.7 pg/ml，n = 43）和高表达组（≥164.7 pg/ml，n = 43）。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
收集受试对象的一般临床资料、实验室检测资料和影像资料。然后进行组间比较。
1.2.2 XBP-1S血清浓度的检测
患者发病24h内留取静脉血(2～4) ml，将所有外周血样经高速离心后留取血清后放置于-20 ℃冰箱中。试剂：人XBP-1S ELISA试剂盒（上海酶联提供）。仪器：芬兰雷勃酶标仪345-90328（北京平利洋医疗设备有限公司）；电热恒温水槽SSW-600-2S（北京博迅实业有限公司医疗设备厂）。按人XBP-1S ELISA试剂盒实验步骤进行操作。
1.3 统计学处理
采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料呈正态分析，采用
$\overline x $ ±s表示，采用t检验法比较组间差异；非正态分布用四分位数[M(P25,P75)]，组间比较采用秩和检验。计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验，指标间相关性分析采用Spearman等级相关分析，P≤0.05认为差异具有统计学意义。2. 结果
2.1 组间比较分析
发现高表达组糖尿病患病率显著高于低表达组（P < 0.05）；高表达组与低表达组两组冠状动脉粥样硬化病变血管分支数有相关关系（P< 0.05）。两组患者的年龄、吸烟率、体质量指数(BMI)、性别构成、高血压、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、同型半胱氨酸（Hcy）、糖化血红蛋白、门冬氨酸转移酶（ALT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酸转移酶（GGT）、尿酸（UA）、血肌酐（Cr）、肾小球滤过率（eGFR）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞百分比（NEUT）和脑钠尿肽（BNP）、血管病变严重程度、心梗的类型（非ST段抬高型、广泛前壁、前壁、前间壁、下壁），手术病变血管[（左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)和右冠状动脉(RCA）]等差异均无统计学意义，见表1。
2.2 指标间相关性分析
采用Spearman相关分析发现，血管病变支数与XBP-1S成正相关性（rs=0.451，P=0.002），即病变血管支数越多，XBP-1S血清浓度表达水平越高。而XBP-1S与年龄、BMI、LDL-C、HDL-C、TG、Hcy、糖化血红蛋白、ALT、ALT、GGT、UA、Cr、eGFR、WBC、NEUT和BNP、血管病变严重程度等差异均无统计学意义。
表 1 两组临床资料的比较（n = 43） 低表达组 高表达组 男性 32（74） 36（84） 糖尿病 23（53） 33（78）a 吸烟 33（77） 33（77） 高血压 29（67） 31（72） 年龄（岁） 66±12 61±13 LDL-C（mmol/L） 2.6±1.0 2.6±0.8 TC（mmol/L） 4.5±1.2 4.4±0.9 HCY（mmol/L） 14±6 14±7 HDL-C（mmol/L） 1.14±0.34 1.13±0.25 TG（mmol/L） 1.7±1.1 1.9±1.6 GLU（mmol/L） 7.6±3.0 6.8±2.1 糖化血红蛋白(%) 6.2±1.6 6.5±1.6 AST(U/L) 136±119 173±147 ALT(U/L) 43±26 50±47 GGT(U/L) 66±71 63±78 Cr(mg/dl) 1.07±0.38 0.95±0.22 UA(mg/dl) 5.7±1.8 5.8±1.6 eGFRm(ml/L) 76±26 86±26 WBC（*10^9/L） 11±4 10±3 NEUT(%) 72±114 73±114 BNP(mg/ml) 876±395 957±466 BMI（kg/m2） 28.8±2.7 28.0±2.2 RCA(%) 83±20 80±19 LAD(%) 79±18 86±15 LCX(%) 72±23 78±22 分支数 单支 3（7） 5（12） 双支 3（7） 13（30）a 三支 27（63） 35（81） 心梗类型 非ST抬高型 11（26） 11（26） 广泛前壁 5（12） 5（12） 前壁 9（21） 9（21） 前间壁 0（0） 1（2） 下壁 18（42） 17（40） 手术血管 LAD 17（40） 18（42） LCX 5（12） 10（23） RCA 21（49） 15（35） 表中计数资料均为[例数（%）]，与低表达组相比较，aP＜0.05，bP＜0.05 3. 讨论
UPR的IRE1α/XBP-1信号通路中反应是参加内质网（ER）反应的三条经典途径之一[5]。应力感受器肌醇需酶（inositol-requiring enzyme, IRE）1α通过反式自磷酸化激活，进而催化细胞质中XBP-1的切除，形成XBP-1（XBP-1S）的活性模式[6～7]。细胞过表达XBP-1S时表现为膜上磷脂水平增高，粗面内质网的表面积和体积均增加，磷脂酰胆碱生物合成通路中胞嘧啶的胆碱通路活性增强。
在对XBP-1S的研究中，Zeng LF[8]等研究人员发现在冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中，持续的血流紊乱可以激活XBP-1S从而导致了血管内皮细胞的凋亡和动脉粥样硬化的发展。在胰岛β细胞中，持续的XBP-1S表达可通过抑制胰岛素、十二指肠同源框蛋白（pancreatic and duodenal homeobox factor, Pdx）1，和肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物（v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homologue, Maf）A的表达阻碍β细胞功能，从而导致胰岛细胞凋亡，前期研究说明了XBP-1S可能与细胞凋亡和血糖代谢异常有关，但国内外文献鲜有在冠心病AMI中做探讨。
在本试验中86例患者ELISA法检测AMI起病急性期内血清中XBP-1S浓度，按XBP-1S血清浓度中位数164.7 pg/ml分成两组，低表达组（< 164.7 pg/ml，n = 43）和高表达组（≥164.7 pg/ml，n = 43）。目前对XBP-1在糖代谢的研究仅处于基础实验阶段，尚未运用于临床，目前尚无统一标准，故仅代表本次实验中86例患者血清的相对高表达组与低表达组。通过实验得到在AMI患者合并高XBP-1S血清浓度患者糖尿病的患病率较低浓度组高（P < 0.05），后期实验可进一步扩大样本量扩展研究。说明在在糖尿病患病率高的患者组中AMI起病急性期内血清中XBP-1S可能表达增高明显，可能与IRE1α/XBP-1通路的激活有关，XBP-1S可能在AMI患者糖代谢中起作用。近期研究[9]表明：亚临床甲减并发糖尿病的小鼠中XBP-1S在应激条件下被显著诱导，可能与IRE1α/XBP-1通路的激活有关，活化的IRE（p-IRE）1α刺激了氨基末端酶（jun-N-texminal kinase, JNK）和胰岛素受体底物（Insulin Receptor Substrate, IRS）-1的磷酸化，抑制胰岛素的作用，从而导致胰岛素抵抗（Insulin resistance, IR）。因此，ERS可以诱导IR，但同时也能增强XBP-1的表达，并促进靶基因的转录，从而减轻对IR的影响，但IRE1α/XBP-1通路作用机制仍需要进一步研究。XBP-1S血清浓度和病变的血管分支数构成比有相关性（P < 0.05），说明XBP-1S血清浓度可能与血管病变支数有关，即病变血管支数越多，XBP-1S血清浓度表达水平越高，XBP-1S具有很强的转录激活活性，可激活未折叠蛋白反应[10～11]，血管病变支数有可能导致了不同的ERS水平，可能应激程度调节了XBP-1的剪切。本研究中在AMI患者中糖尿病的患病率、病变血管分支数作为影响因子参与了AMI后ERS。本研究仍然有一定的局限性，目前有研究报道XBP-1、XBP-1S与脂质代谢重构有关，但在本次研究中并未发现XBP-1S与临床指标中的血脂相关指标有关，仍需要进一步行机制探讨[12]。
本研究从另一个角度探讨了AMI和糖尿病在患者中的相关性，提示我们是否可以选择性的调节患者XBP-1S的表达来减低心肌梗死后的ERS，调节糖代谢水平，尤其是并发糖尿病及IR的患者，为以后AMI的诊疗提供了新的靶点。
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表 1 两组临床资料的比较
（n = 43） 低表达组 高表达组 男性 32（74） 36（84） 糖尿病 23（53） 33（78）a 吸烟 33（77） 33（77） 高血压 29（67） 31（72） 年龄（岁） 66±12 61±13 LDL-C（mmol/L） 2.6±1.0 2.6±0.8 TC（mmol/L） 4.5±1.2 4.4±0.9 HCY（mmol/L） 14±6 14±7 HDL-C（mmol/L） 1.14±0.34 1.13±0.25 TG（mmol/L） 1.7±1.1 1.9±1.6 GLU（mmol/L） 7.6±3.0 6.8±2.1 糖化血红蛋白(%) 6.2±1.6 6.5±1.6 AST(U/L) 136±119 173±147 ALT(U/L) 43±26 50±47 GGT(U/L) 66±71 63±78 Cr(mg/dl) 1.07±0.38 0.95±0.22 UA(mg/dl) 5.7±1.8 5.8±1.6 eGFRm(ml/L) 76±26 86±26 WBC（*10^9/L） 11±4 10±3 NEUT(%) 72±114 73±114 BNP(mg/ml) 876±395 957±466 BMI（kg/m2） 28.8±2.7 28.0±2.2 RCA(%) 83±20 80±19 LAD(%) 79±18 86±15 LCX(%) 72±23 78±22 分支数 单支 3（7） 5（12） 双支 3（7） 13（30）a 三支 27（63） 35（81） 心梗类型 非ST抬高型 11（26） 11（26） 广泛前壁 5（12） 5（12） 前壁 9（21） 9（21） 前间壁 0（0） 1（2） 下壁 18（42） 17（40） 手术血管 LAD 17（40） 18（42） LCX 5（12） 10（23） RCA 21（49） 15（35） 表中计数资料均为[例数（%）]，与低表达组相比较，aP＜0.05，bP＜0.05 
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