Risk factors of new-onset hypertriglyceridemia in kidney transplant recipients: a single-center analysis
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摘要:目的 探讨肾移植受者新发高甘油三酯血症（HTG）的危险因素。方法 回顾性分析149例肾移植受者的临床资料，根据术后血清甘油三酯（TG）水平，分为无HTG组（TG≤1.7 mmol/L，60例）与新发HTG组（TG>1.7 mmol/L，89例）。比较两组受者的一般资料，采用广义估计方程（GEE）分析肾移植受者发生HTG的危险因素，并应用多个回归方程验证。结果 两组受者一般资料差异均无统计学意义（均为P>0.05）。多因素分析结果显示，与低浓度Tac组受者相比，中浓度Tac组和高浓度Tac组的HTG发生率升高[中浓度Tac组比值比（OR）3.11，95%可信区间（CI）1.22～7.93，P=0.018；高浓度Tac组OR 5.11，95%CI 1.31～19.98，P=0.019]。与A型血受者相比，O型血受者新发HTG的风险增加（OR 2.77，95%CI 1.14～6.71，P=0.024）。随着术前球蛋白水平升高，受者新发HTG的风险降低（OR 0.93，95%CI 0.87～0.99，P=0.043）。术后3个月时，新发HTG组Tac血药浓度高于无HTG组，差异有统计学意义（P<0.05）。多个回归方程验证了O型血肾移植受者较A型血受者新发HTG的风险增加，中浓度Tac组和高浓度Tac组肾移植受者较低浓度Tac组新发HTG的风险增加（均为P<0.05）。结论 O型血肾移植受者更易发生HTG，加强血脂的术后监测和控制十分重要。Tac血药浓度对肾移植受者术后新发HTG可能存在一定影响，维持适宜血药浓度可能有利于降低HTG发生率。Abstract:Objective To identify the risk factors of new-onset hypertriglyceridemia (HTG) in kidney transplant recipients.Methods Clinical data of 149 kidney transplant recipients were retrospectively analyzed. According to serum triglyceride (TG) level after operation, they were divided into the non-HTG group (TG≤1.7 mmol/L, n=60) and new-onset HTG group (TG>1.7 mmol/L, n=89). Baseline data of all recipients were compared between two groups. The risk factors of HTG in kidney transplant recipients were analyzed by generalized estimating equation (GEE), and validated by multiple regression equations.Results No significant differences were observed in baseline data between two groups (all P>0.05). Multivariate analysis showed that the incidence of HTG in the middle and high tacrolimus (Tac) concentration groups was higher than that in the low Tac concentration group [odds ratio (OR) 3.11, 95% confidence interval (CI) 1.22-7.93, P=0.018 in the middle Tac concentration group; OR 5.11, 95%CI 1.31-19.98, P=0.019 in the high Tac concentration group]. Compared with type-A blood recipients, the risk of new-onset HTG was significantly increased in type-O blood counterparts (OR 2.77, 95%CI 1.14-6.71, P=0.024). The risk of new-onset HTG was decreased along with the increase of preoperative globulin level (OR 0.93, 95%CI 0.87-0.99, P=0.043). At postoperative 3 months, Tac blood concentration in the new-onset HTG group was significantly higher compared with that in the non-HTG group, and significant difference was observed (P<0.05). Multiple regression equations confirmed that the risk of new-onset HTG in type-O blood kidney transplant recipients was higher than that in type-A blood counterparts, and the risk of new-onset HTG in the middle and high Tac concentration groups was higher than that in the low Tac concentration group (all P<0.05).Conclusions Type-O blood kidney transplant recipients are more prone to HTG. It is necessary to strengthen postoperative monitoring and control of blood lipids. The blood concentration of Tac probably affects the new-onset HTG in kidney transplant recipients. Maintaining an appropriate blood concentration of Tac may be beneficial to lowering the risk of HTG.
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肾移植受者常常合并血清甘油三酯（triglyceride，TG）升高，而高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HTG）常常是引起移植肾动脉粥样硬化、心血管疾病发生的原因之一[1-2]。在肾移植受者死亡原因的分析中，心血管疾病导致的死亡占30%～50%[3]。已有研究表明，治疗血脂异常可以降低肾移植受者的心血管疾病发生风险[4]，TG与高密度脂蛋白胆固醇C（high-density lipoprotein cholesterol-C，HDL-C）的比例（TG/HDL-C）已被证明是心肌梗死和动脉粥样硬化风险的一个强有力的预测因子[5-6]。HTG是指空腹血清TG>1.70 mmol/L，1.70～2.25 mmol/L为边缘升高，≥2.26 mmol/L为升高[7]。肾移植受者HTG的发生率较高[8]，而HTG也是移植后糖尿病的重要危险因素[9-10]。血脂代谢异常的发病机制目前仍不明确，通常认为与饮食、肥胖、遗传因素相关[11-15]，但对肾移植受者而言，应用糖皮质激素、免疫抑制药是否是血脂代谢异常的危险因素仍未有一致意见[16-18]。本研究拟探讨肾移植受者发生HTG的危险因素，旨在为HTG的预防和治疗提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性分析2017年4月至2020年10月在贵州医科大学附属医院进行肾移植的470例受者的临床资料，根据纳入和排除标准，最终纳入149例受者。根据术后血清TG水平，分为新发HTG组（TG>1.7 mmol/L，89例）和无HTG组（TG≤1.7 mmol/L，60例）。对新发HTG受者，TG>2.3 mmol/L时使用阿托伐他汀钙治疗。
收集149例受者术后第1周、1个月、3个月、6个月、12个月的他克莫司（tacrolimus，Tac）血药浓度并取均数，根据Tac血药浓度均数分为低浓度Tac组（Tac均数≤4 ng/mL，25例）、中浓度Tac组（4 ng/mL<Tac均数≤8 ng/mL，105例）和高浓度Tac组（Tac均数>8 ng/mL，19例）。
纳入标准：（1）术后康复出院的肾移植受者；（2）术前血清TG指标正常。排除标准：（1）随访时间<6个月；（2）术后失访、移植肾失功或随访期间死亡的受者。随访时间截止至2021年4月30日，随访时间21（13，25）月。本研究经贵州医科大学附属医院医学伦理委员会批准（批件号：2023伦审第724号）。
1.2 免疫抑制方案
所有受者采用兔源性抗胸腺细胞球蛋白（rabbit antithymocyte globulin，rATG）+甲泼尼龙诱导方案。即手术当日和术后4 d分别给予rATG 100 mg静脉滴注，手术当日和术后1、2、3、4 d分别给予甲泼尼龙500 mg和250、250、120、40 mg静脉滴注。基础免疫抑制方案为Tac+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙，术后根据受者Tac和吗替麦考酚酯的血药浓度个体化调节药物剂量。
1.3 研究内容
收集受者的临床资料，一般资料包括受者的年龄、性别、民族、体质量指数（body mass index，BMI）、是否贵州常住人口、透析方式、透析时间、ABO血型、是否二次移植、高血压史、糖尿病史、输血史、吸烟史及饮酒史等，实验室检查指标包括术前白蛋白、球蛋白、血糖、TG、胆固醇、低密度脂蛋白及Tac血药浓度。比较两组受者的一般资料，分析肾移植受者新发HTG的危险因素。
1.4 统计学方法
使用统计软件包R和EmpowerStats进行建模。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，其后的两两比较采用LSD-t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以率表示，组间比较用χ2检验。采用进入法筛选变量，P<0.2的变量纳入广义估计方程（generalized estimating equation，GEE），分析肾移植受者发生HTG的危险因素，并应用多个回归方程验证。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结 果
2.1 肾移植术后发生HTG的危险因素单因素分析
单因素分析结果见表1。两组受者年龄、性别、民族、BMI、是否贵州常住人口、透析方式、透析时间、是否二次移植、高血压史、糖尿病史、输血史、吸烟史、饮酒史、ABO血型、Tac血药浓度、术前白蛋白、术前球蛋白、术前血糖、术前TG、术前胆固醇和术前低密度脂蛋白差异均无统计学意义（均为P>0.05）。
表 1 肾移植术后发生HTG的危险因素单因素分析Table 1. Univariate analysis of risk factors for incidence of HTG after kidney transplantation变量 无HTG组
（n=60）新发HTG组
（n=89）统计值 P值 年龄（$\bar x $±s，岁） 42±12 41±11 0.600 0.550 性别[n（%）] 0.220 0.639 男 41（68） 64（72） 女 19（32） 25（28） 民族[n（%）] 0.409 0.522 汉族 54（90） 77（87） 少数民族 6（10） 12（13） BMI（$\bar x $±s，kg/m2） 22±3 23±4 −1.070 0.286 是否贵州常住人口[n（%）] 0.043 0.836 否 10（17） 16（18） 是 50（83） 73（82） 透析方式[n（%）] 1.200 0.548 血液透析 44（73） 67（75） 腹膜透析 9（15） 16（18） 未透析 7（12） 6（7） 透析时间[M（P25, P75），月] 12（8，45） 12（8，36） 0.410 0.659 是否二次移植[n（%）] 1.735 0.188 否 54（90） 85（96） 是 6（10） 4（4） 高血压史[n（%）] 3.015 0.083 否 23（38） 47（53） 是 37（62） 42（47） 糖尿病史[n（%）] 3.706 0.054 否 51（85） 84（94） 是 9（15） 5（6） 输血史[n（%）] 1.568 0.210 否 41（68） 69（78） 是 19（32） 20（22） 吸烟史[n（%）] 0.739 0.390 否 45（75） 72（81） 是 15（25） 17（19） 饮酒史[n（%）] 1.719 0.190 否 47（78） 77（87） 是 13（22） 12（13） ABO血型[n（%）] 6.080 0.108 A型 24（40） 21（24） B型 15（25） 20（22） O型 19（32） 43（48） AB型 2（3） 5（6） Tac血药浓度[n（%）] 5.070 0.079 低浓度 15（25） 10（11） 中浓度 39（65） 66（74） 高浓度 6（10） 13（15） 术前白蛋白（$\bar x $±s，g/L） 45±5 44±6 0.560 0.573 术前球蛋白（$\bar x $±s，g/L） 28±5 26±6 1.670 0.097 术前血糖（$\bar x $±s，mmol/L） 4.7±1.9 4.5±1.2 0.920 0.358 术前TG[M（P25, P75），mmol/L] 1.5（0.8，1.8） 1.5（1.1，2.2） 0.420 0.677 术前胆固醇（$\bar x $±s，mmol/L） 4.0±1.4 4.2±1.1 −1.280 0.201 术前低密度脂蛋白（$\bar x $±s，mmol/L） 2.3±1.1 2.6±0.9 −1.480 0.139 2.2 肾移植术后发生HTG的危险因素多因素分析
将表1中P<0.2的变量纳入GEE，其中二次移植、高血压史、糖尿病史、饮酒史、术前低密度脂蛋白在多因素分析中差异无统计学意义（表2，均为P>0.05）。多因素分析结果显示（表2），与低浓度Tac组受者相比，中浓度Tac组和高浓度Tac组的HTG发生率升高[中浓度组比值比（odds ratio，OR）3.11，95%可信区间（confidence interval，CI）1.22～7.93，P=0.018；高浓度组OR 5.11，95%CI 1.31～19.98，P=0.019]。与A型血受者相比，O型血受者新发HTG的风险增加（OR 2.77，95%CI 1.14～6.71，P=0.024）。随着术前球蛋白水平升高，新发HTG的风险降低（OR 0.93，95%CI 0.87～0.99，P=0.043）。
表 2 肾移植术后发生HTG的危险因素多因素分析Table 2. Multivariate analysis of risk factors for incidence of HTG after kidney transplantation变量 估计值 标准误 Wald χ2值 OR值 95%CI P值 截距值 1.01 1.01 0.99 2.73 0.38～19.95 0.321 Tac血药浓度 低浓度 参考值 中浓度 1.13 0.48 5.64 3.11 1.22～7.93 0.018 高浓度 1.63 0.70 5.49 5.11 1.31～19.98 0.019 ABO血型 A型 参考值 B型 0.59 0.49 1.41 1.80 0.68～4.72 0.235 O型 1.02 0.45 5.08 2.77 1.14～6.71 0.024 AB型 1.17 0.92 1.62 3.21 0.53～19.30 0.203 术前球蛋白 −0.07 0.03 4.09 0.93 0.87～0.99 0.043 二次移植 −0.57 0.67 0.70 0.57 0.15～2.13 0.401 高血压史 −0.42 0.39 1.16 0.66 0.31～1.41 0.282 糖尿病史 −0.43 0.70 0.38 0.65 0.16～2.56 0.536 饮酒史 −0.31 0.49 0.38 0.73 0.28～1.94 0.536 2.3 不同Tac浓度组及不同时间点Tac血药浓度与新发HTG的关系
分别比较低浓度Tac组、中浓度Tac组、高浓度Tac组中TG>1.7 mmol/L与TG≤1.7 mmol/L受者的Tac浓度，结果显示差异均无统计学意义（图1A，均为P>0.05）。分别比较术后1周、术后1个月、术后3个月、术后6个月时新发HTG组与无HTG组肾移植受者的Tac血药浓度，结果显示术后3个月时新发HTG组Tac血药浓度高于无HTG组，差异有统计学意义（图1B，P<0.05）。
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图 1 不同Tac浓度组及不同时间点Tac血药浓度与HTG的关系注：A图为不同Tac浓度组受者HTG发生情况比较；B图为新发HTG受者不同时间点Tac血药浓度比较。与无HTG组比较，aP<0.05。Figure 1. The relationship between Tac blood concentration and HTG in different Tac concentration groups and different time points2.4 再次验证ABO血型、Tac血药浓度与新发HTG的关系
多个回归方程验证结果见表3。与A型血受者相比，O型血受者新发HTG的风险增加（OR 2.86，95%CI 1.22～6.66，P=0.015）；在调整了性别、年龄的微调整模型Ⅰ和调整了性别、年龄、BMI、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史等影响因素的完全调整模型Ⅱ中，O型血受者新发HTG的风险仍然增加（OR 3.45，95%CI 1.42～8.33，P=0.006和OR 3.46，95%CI 1.35～8.83，P=0.009）。
表 3 多个回归方程验证结果Table 3. Verification result of multiple regression equation未调整模型 微调整模型Ⅰ 完全调整模型Ⅱ OR 95%CI P值 OR 95%CI P值 OR 95%CI P值 ABO血型 A型 参考值 B型 1.75 0.69～4.40 0.238 1.84 0.73～4.68 0.198 1.83 0.71～4.73 0.214 O型 2.86 1.22～6.66 0.015 3.45 1.42～8.33 0.006 3.46 1.35～8.83 0.009 AB型 2.86 0.47～17.61 0.257 2.81 0.49～16.12 0.246 2.83 0.52～15.34 0.227 Tac血药浓度 低浓度 参考值 中浓度 3.08 1.23～7.73 0.017 3.45 1.39～8.56 0.007 3.51 1.36～9.06 0.010 高浓度 5.34 1.44～19.82 0.012 4.99 1.35～18.48 0.016 4.82 1.22～19.00 0.045 术前球蛋白 0.92 0.87～0.99 0.018 0.94 0.88～1.01 0.101 0.94 0.87～1.01 0.089 与低浓度Tac组受者相比，中浓度Tac组新发HTG的风险增加（OR 3.08，95%CI 1.23～7.73，P=0.017）；在微调整模型Ⅰ和完全调整模型Ⅱ中，中浓度Tac组受者新发HTG的风险仍然增加（OR 3.45，95%CI 1.39～8.56，P=0.007和OR 3.51，95%CI 1.36～9.06，P=0.010）。与低浓度Tac组受者相比，高浓度Tac组新发HTG风险增加（OR 5.34，95%CI 1.44～19.82，P=0.012）；在微调整模型Ⅰ和完全调整模型Ⅱ中，高浓度Tac组受者新发HTG的风险仍然增加（OR 4.99，95%CI 1.35～18.48，P=0.016和OR 4.82，95%CI 1.22～19.00，P=0.045）。在未调整模型中，高术前球蛋白水平受者新发HTG的风险降低（OR 0.92，95%CI 0.87～0.99，P= 0.018），但在微调整模型Ⅰ和完全调整模型Ⅱ中，结果均无统计学意义（均为P>0.05）。
3. 讨 论
肾移植受者术后通常采用钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素作为基础的免疫抑制方案[19-21]，其他免疫抑制药如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂雷帕霉素对HTG的作用更加明显，而咪唑立宾等的方案目前仍未成为主流，未见咪唑立宾对HTG发生率影响的相关报道[22-23]，天然调节性T细胞生物诱导的临床试验仍在Ⅰ～Ⅱ期临床试验阶段，可能存在的不良反应尚未见报道[24]。HTG对患者又会造成心血管事件、移植物失功等较严重的影响[25-26]，因此了解肾移植受者的HTG发生的危险因素并针对性管理十分必要。
本研究探讨了肾移植受者新发HTG的危险因素，发现与A型血相比，O型血肾移植受者新发HTG风险升高，且无论是否调整性别、年龄、BMI等可能影响血脂代谢的因素，O型血对新发HTG均存在影响。而与低浓度Tac组相比，中浓度Tac组和高浓度Tac组受者发生HTG的风险均升高。除了Tac，临床上糖皮质激素的应用也可能导致血脂异常[27]，目前临床对胆固醇和低密度脂蛋白的关注较多，但针对HTG的研究相对匮乏[28]。进一步深入研究HTG对肾移植受者等心血管病高风险人群的影响，可以提升对HTG危害程度的认识[29-31]。Rodríguez等[29]报道了328例受者在肾移植术后12个月内胆固醇和TG水平与性别、受者年龄和供者类型的关联。Kim等[30]研究了肾移植受者中TG与HDL-C的比例，并确定为主要心血管事件发生的危险因素。Anagnostis等[31]也关注到了移植后糖尿病和血脂异常是肾移植受者最常见的代谢并发症，它们与移植物功能低下和心血管疾病风险增加有关。本研究发现O型血肾移植受者术后HTG的发生率明显高于其他血型，这种现象可能与ABO等位基因上一些单核苷酸多态性位点遗传风险有关[32-33]。有研究发现，ABO血型对家族性高胆固醇血症患者心血管疾病发生风险存在影响[34-35]。本研究为今后研究ABO基因与HTG的相关性提供了依据。
同时，本研究发现在术后第3个月时，新发HTG组肾移植受者的Tac血药浓度高于无HTG组。既往研究报道，使用Tac及环孢素等钙调磷酸酶抑制剂类药物与受者HTG有关，通常在术后1个月即出现TG的升高[36]，这与本研究结果一致。有学者认为Tac通过降低脂蛋白脂肪酶活性来改变胰岛素信号通路，或者通过刺激甾醇反应元件结合蛋白和微小核糖核酸（micro RNA，miRNA，miR）-33a来诱导肝细胞中TG的积累，从而导致移植受者发生HTG[18, 37]。
综上所述，O型血肾移植受者更易发生HTG，需更加强调血脂的术后监测和控制。Tac血药浓度对肾移植受者术后新发HTG可能存在一定影响，这也提示在肾移植受者随访管理的过程中，维持适宜的Tac血药浓度可能有利于降低HTG发生率，从而减少心血管不良事件发生。
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图 1 不同Tac浓度组及不同时间点Tac血药浓度与HTG的关系
注：A图为不同Tac浓度组受者HTG发生情况比较；B图为新发HTG受者不同时间点Tac血药浓度比较。与无HTG组比较，aP<0.05。
Figure 1. The relationship between Tac blood concentration and HTG in different Tac concentration groups and different time points
表 1 肾移植术后发生HTG的危险因素单因素分析
Table 1 Univariate analysis of risk factors for incidence of HTG after kidney transplantation
变量 无HTG组
（n=60）新发HTG组
（n=89）统计值 P值 年龄（$\bar x $±s，岁） 42±12 41±11 0.600 0.550 性别[n（%）] 0.220 0.639 男 41（68） 64（72） 女 19（32） 25（28） 民族[n（%）] 0.409 0.522 汉族 54（90） 77（87） 少数民族 6（10） 12（13） BMI（$\bar x $±s，kg/m2） 22±3 23±4 −1.070 0.286 是否贵州常住人口[n（%）] 0.043 0.836 否 10（17） 16（18） 是 50（83） 73（82） 透析方式[n（%）] 1.200 0.548 血液透析 44（73） 67（75） 腹膜透析 9（15） 16（18） 未透析 7（12） 6（7） 透析时间[M（P25, P75），月] 12（8，45） 12（8，36） 0.410 0.659 是否二次移植[n（%）] 1.735 0.188 否 54（90） 85（96） 是 6（10） 4（4） 高血压史[n（%）] 3.015 0.083 否 23（38） 47（53） 是 37（62） 42（47） 糖尿病史[n（%）] 3.706 0.054 否 51（85） 84（94） 是 9（15） 5（6） 输血史[n（%）] 1.568 0.210 否 41（68） 69（78） 是 19（32） 20（22） 吸烟史[n（%）] 0.739 0.390 否 45（75） 72（81） 是 15（25） 17（19） 饮酒史[n（%）] 1.719 0.190 否 47（78） 77（87） 是 13（22） 12（13） ABO血型[n（%）] 6.080 0.108 A型 24（40） 21（24） B型 15（25） 20（22） O型 19（32） 43（48） AB型 2（3） 5（6） Tac血药浓度[n（%）] 5.070 0.079 低浓度 15（25） 10（11） 中浓度 39（65） 66（74） 高浓度 6（10） 13（15） 术前白蛋白（$\bar x $±s，g/L） 45±5 44±6 0.560 0.573 术前球蛋白（$\bar x $±s，g/L） 28±5 26±6 1.670 0.097 术前血糖（$\bar x $±s，mmol/L） 4.7±1.9 4.5±1.2 0.920 0.358 术前TG[M（P25, P75），mmol/L] 1.5（0.8，1.8） 1.5（1.1，2.2） 0.420 0.677 术前胆固醇（$\bar x $±s，mmol/L） 4.0±1.4 4.2±1.1 −1.280 0.201 术前低密度脂蛋白（$\bar x $±s，mmol/L） 2.3±1.1 2.6±0.9 −1.480 0.139 
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表 2 肾移植术后发生HTG的危险因素多因素分析
Table 2 Multivariate analysis of risk factors for incidence of HTG after kidney transplantation
变量 估计值 标准误 Wald χ2值 OR值 95%CI P值 截距值 1.01 1.01 0.99 2.73 0.38～19.95 0.321 Tac血药浓度 低浓度 参考值 中浓度 1.13 0.48 5.64 3.11 1.22～7.93 0.018 高浓度 1.63 0.70 5.49 5.11 1.31～19.98 0.019 ABO血型 A型 参考值 B型 0.59 0.49 1.41 1.80 0.68～4.72 0.235 O型 1.02 0.45 5.08 2.77 1.14～6.71 0.024 AB型 1.17 0.92 1.62 3.21 0.53～19.30 0.203 术前球蛋白 −0.07 0.03 4.09 0.93 0.87～0.99 0.043 二次移植 −0.57 0.67 0.70 0.57 0.15～2.13 0.401 高血压史 −0.42 0.39 1.16 0.66 0.31～1.41 0.282 糖尿病史 −0.43 0.70 0.38 0.65 0.16～2.56 0.536 饮酒史 −0.31 0.49 0.38 0.73 0.28～1.94 0.536
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表 3 多个回归方程验证结果
Table 3 Verification result of multiple regression equation
未调整模型 微调整模型Ⅰ 完全调整模型Ⅱ OR 95%CI P值 OR 95%CI P值 OR 95%CI P值 ABO血型 A型 参考值 B型 1.75 0.69～4.40 0.238 1.84 0.73～4.68 0.198 1.83 0.71～4.73 0.214 O型 2.86 1.22～6.66 0.015 3.45 1.42～8.33 0.006 3.46 1.35～8.83 0.009 AB型 2.86 0.47～17.61 0.257 2.81 0.49～16.12 0.246 2.83 0.52～15.34 0.227 Tac血药浓度 低浓度 参考值 中浓度 3.08 1.23～7.73 0.017 3.45 1.39～8.56 0.007 3.51 1.36～9.06 0.010 高浓度 5.34 1.44～19.82 0.012 4.99 1.35～18.48 0.016 4.82 1.22～19.00 0.045 术前球蛋白 0.92 0.87～0.99 0.018 0.94 0.88～1.01 0.101 0.94 0.87～1.01 0.089
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