Multivariate factors affect the influence of PM2.5 on acute exacerbation of COPD in Shanghai
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摘要:目的探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)发病与患者临床特征和居住环境的关系。方法纳入自2015年1月—2016年6月间就诊的AECOPD患者352例，分析其居住环境和PM2.5浓度与AECOPD的相关性。结果PM2.5浓度越高，AECOPD发生次数越多，人均居住面积与马路街道的距离均与AECOPD相关。对纳入临床与居住因素行logistic多因素回归分析获得预警公式。结论高浓度PM2.5暴露是AECOPD的重要诱因，与居住因素等相关。预警公式的设立对AECOPD预测和防控具有重要意义。Abstract:ObjectiveTo explore the relationship between acute exacerbation of COPD(AECOPD) and their clinical and living environment.MethodsA total of 352 AECOPD patients were enrolled in the study. The co-relationship between PM2.5 concentration, clinical and living environment and AECOPD occurrence were analyzed.ResultsThe higher PM2.5 concentration, the more AECOPD episodes occurred, which were related with clinical factors including age, sex, BMI, smoking history, FEV1% and living environment including average living space, building floor and distance to main road. Clinical and living factors were analyzed by using multivariate logistic regression to form a predictive model.ConclusionsExposure to high concentration of PM2.5 increases the risk of developing AECOPD. The predictive model is expected to improve the early prevention of AECOPD.
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慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)因其高患病率和高病死率已成为重要的公众健康问题。流行病学调查表明，环境中细颗粒物(particulate matter，PM)浓度升高与COPD急性加重(acute exacerbation of COPD，AECOPD)发生率和死亡率密切相关[1-2]。直径≤2.5 μm的细颗粒物(PM2.5)更易沉积于细支气管，破坏肺泡结构，进入血液循环，导致原有慢性气道炎症的加重[3-4]。然而，国内外研究主要涉及短期或长期暴露[5-7]、室内外污染物浓度差异[8]等对COPD的影响，较少从患者角度为出发点关注空气污染与AECOPD的相关性。因此，本研究通过分析上海地区AECOPD患者的临床资料、居住情况及同步PM2.5数据，观察PM2.5致AECOPD情况的相关影响因素。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
以2015年1月—2016年6月在上海不同区域的4家医院就诊或收住入院的AECOPD患者为调查对象，4家医院包括上海交通大学医学院附属瑞金医院、浦东新区人民医院、上海交通大学医学院附属第九人民医院宝山分院及静安区老年医院。入组标准：40~80岁，临床确诊COPD，即使用支气管扩张剂后1秒钟用力呼气容积(FEV1)与用力肺活量(FVC)比值小于70%，且FEV1占预计值的百分比(FEV1%预计值)小于80%；愿意配合研究，有能力(智力、认知力等)并可完成研究要求。排除标准：患有支气管哮喘、肺部感染、肺囊性纤维化、活动性肺结核、肺恶性肿瘤，患有其他进展性心血管、神经系统、肝肾功能不全、免疫缺陷等疾病；长期家庭氧疗或机械辅助通气；平均每天外出活动少于2 h；过去1个月内离开本市多于10 d的患者。本研究实施通过了4家医院的伦理委员会批准且受试患者均签署了知情同意书。
AECOPD标准参照Anthonisen改良标准，即咳嗽、咳痰、喘息增加，超过每日症状正常变化范围，或存在2个以上加重症状，并持续3 d以上，或在原有用药基础上，需加用短效支气管扩张剂或糖皮质激素，即临床认定为AECOPD。同期同步纳入非急性加重的稳定期COPD患者(FEV1%≤80%)作为对照组，常规门诊随访患者，无明显上述急性加重表现。
1.2 临床资料和居住情况
临床资料包括性别、年龄、体质指数(BMI)、吸烟史(吸烟者、已戒烟、否认吸烟史)、吸烟指数(年×支数)、FEV1%预计值(入组前最后一次检测结果)。患者近期居住情况包括人均居住面积(≤15 m2，15~30 m2，30~50 m2，>50 m2)；住房楼层(≤6层，>6层)；与最近主干道的距离(≤500 m，500~1 000 m，>1 000 m)。
1.3 大气PM2.5质量浓度资料来源
由上海市浦东新区气象局提供全市PM2.5平均浓度水平，查询2015年1月—2016年6月期间患者急性加重当天的同步PM2.5日平均浓度。
1.4 统计学分析
数据统计分析采用SPSS 17.0统计软件。计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用卡方χ2检验。检验水准α=0.05。以两组间的临床资料和居住情况为自变量(均事先转换为二分类变量)，以COPD发展为因变量(稳定=0，AECOPD=1)行多因素logistic逐步回归分析，得出logistic回归模型及PM2.5致AECOPD的概率P值公式。
2. 结果
2.1 临床资料
共纳入AECOPD患者352例，男性占51.4%，平均年龄(72±9)岁，≥65岁以上者占53.4%；BMI平均为(22.28±2.67) kg/m2，BMI≥21 kg/m2者占75.3%。平均吸烟指数为500±42。其中55.1%已戒烟，仍有33.8%未戒烟。FEV1%预计值平均为45.8±11.8，根据GOLD肺功能FEV1%分级，Ⅲ级患者占比为44.19%，Ⅱ级、Ⅳ级患者分别占28.68%和30.11%。见表 1。
表 1 AECOPD患者临床资料特征 例数 构成比(%) 性别 男 181 51.42 女 171 48.58 年龄(岁) ≥65 188 53.41 < 65 164 46.59 BMI (kg/m2) ≥21 265 75.28 < 21 87 24.72 吸烟史 吸烟者 119 33.81 已戒烟 146 41.48 无吸烟史 87 24.72 GOLD分级 Ⅱ级(50% < FEV1%预计值≤80%) 101 28.69 Ⅲ级(30% < FEV1%预计值≤50%) 145 41.19 Ⅳ级(FEV1%预计值≤30%) 106 30.11 2.2 AECOPD与个体因素的相关性
M2015年1月—2016年6月(547 d)平均PM2.5质量浓度为(54.5±33.1) μg/m3。根据空气质量监控标准中PM2.5的24 h平均值标准，优(0~35 μg/m3)共132 d(24.1%)，平均PM2.5浓度为(22.9±6.4) μg/m3；良(35~75 μg/m3)共293 d(53.6%)，平均PM2.5浓度为(47.3±12.9) μg/m3；污染(75~250 μg/m3)共122 d(22.3%)，平均PM2.5浓度为(131.4±16.4) μg/m3。
污染时以男性AECOPD患者较多，优良质量时以女性多见(χ2=8.243，P=0.016)。优、良组的平均年龄均为为(72±9)岁；污染组的平均年龄为(73±9)岁，组间比较差异无统计学意义(F=0.343，P=0.899)。≥65岁和 < 65年龄组分布差异无统计学意义(χ2=5.227，P=0.073)。优、良组的平均BMI为(22.2±3.0) kg/m2、(22.2±2.7) kg/m2，污染组的平均BMI为(23.9±1.8) kg/m2，虽然组间BMI差异无统计学意义(F=1.274，P=0.068)，但两两比较中污染组较优/良组的BMI增高(F=1.515，P=0.035)，且各组均以BMI≥21为主(χ2=10.504，P=0.005)。优、良组的平均吸烟指数为(485±88)年支、(493±24)年支，污染组的吸烟指数为(521±57)年支，各组吸烟指数差异有统计学意义(F=6.525，P < 0.001)，且污染时以吸烟者较多见，而优良质量时以戒烟或无吸烟者多见(χ2=19.181，P < 0.001)。各组的FEV1%预计值分别为62.2±5.3、48.6±4.2、32.6±5.0，污染时的FEV1%预计值平均值较优良组显著下降(F=8.223，P < 0.001)，污染时以Ⅳ级患者为主，而优良时以Ⅱ/Ⅲ级患者为主(χ2=14.475，P < 0.001)。可见高龄、高BMI及吸烟年支数高、低FEV1%预计值的COPD患者在污染空气质量时有急性加重的趋势。见表 2。
表 2 不同空气质量下AECOPD患者分布(例)因素 优 良 污染 人数(男/女) 58(27/31) 112(45/67) 182(109/73)* 年龄(岁)≥65岁/<65 25/33 55/57 108/74 BMI(kg/m2)≥21/<21 44/14 98/14 123/59* 吸烟者/已戒烟/无吸烟史 13/18/17 26/43/43 80/85/27* Ⅱ/ Ⅲ /Ⅳ级FEV1%预计值 14/36/8 43/54/15 44/55/83* 注：①组间比较P < 0.05 2.3 AECOPD与居住因素的相关性
352例AECOPD患者的居住情况，人均居住面积 < 15 m2 73例(20.7%)；15~30 m2 176例(50.0%)；30~50 m2 82例(23.3%)；>50 m2 21例(6.0%)，组间分布差异有统计学意义(χ2=27.486，P < 0.001)。居住楼层为6层及以下者242例(68.8%)，6层以上者110例(31.2%)，组间分布差异有统计学意义(χ2=6.216，P < 0.05)。房屋与主干道距离≤500 m 203例(57.6%)，500~1 000 m 91例(25.9%)，>1 000 m 58例(16.5%)，组间分布差异无统计学意义(χ2=2.161，P>0.05)。人均居住面积小、低楼层和与主干道距离越近是发生急性加重的高危险因素。见表 3。
表 3 AECOPD患者的居住环境分布因素 总人数 空气质量优 空气质量良 空气质量污染 P值 人数 百分率(%) 人数 百分率(%) 人数 百分率(%) 人均居住面积(m2) < 15 73 8 11.0 17 23.3 48 65.8 < 0.001 15~30 176 36 20.5 46 26.1 94 53.4 30~50 82 11 13.4 42 51.2 24 29.3 >50 21 3 14.3 7 33.3 11 52.4 居住楼层 ≤6层 242 32 13.2 87 36.0 123 50.8 0.045 >6层 110 26 23.6 25 22.7 59 53.6 与主干道距离(m) < 500 203 31 15.3 64 31.5 108 53.2 0.706 500~1 000 91 15 16.5 28 30.8 48 52.7 >1 000 58 12 20.7 20 34.5 26 44.8 2.4 PM2.5致AECOPD的预警公式
由于临床与居住的混杂因素较多，为校正多因素对PM2.5致AECOPD的影响，对有关因素赋值。性别：男性为1，女性为0；年龄：≥65岁为1， < 65岁为0；BMI：≥21kg/m2为1， < 21 kg/m2为0；吸烟：吸烟为1，非吸烟及戒烟为0；FEV1%预计值：≤50%为1，>50%为0；PM2.5浓度：≥75 μg/m3为1， < 75 μg/m3为0；人均居住面积：≤30 m2为1，>30 m2为0；居住楼层：≤6层为1，>6层为0；与主干道距离：≤500 m为1，>500 m为0。纳入logistic多因素回归分析(表 4)。同期同步纳入非急性加重的稳定期COPD患者(FEV1%≤80%)302例作为对照组(常规门诊随访患者，无明显上述急性加重表现)。获得PM2.5致AECOPD的预警公式：
表 4 多因素logistic回归分析因素 b Sb Wald χ2值 P值 Exp(B) 年龄 0.087 0.022 15.993 0.000 1.092 性别 -5.812 1.318 24.312 0.001 20.565 BMI(kg/m2) 0.325 0.293 0.765 0.355 1.245 吸烟 3.429 1.365 6.430 0.001 31.795 FEV1%预计值 2.533 1.084 4.648 0.011 69.822 PM2.5(μg/m3) 1.256 0.605 4.316 0.033 3.518 人均面积(m2) 0.762 0.233 3.258 0.045 2.724 楼层 0.240 0.035 2.454 0.424 0.655 与主干道距离(m) 0.512 0.3656 0.877 0.328 0.989 常量 -6.320 1.665 25.307 0.000 0.000 P=1/(1+e6.32-0.1x+5.8y-0.3b-3.4m-2.5f-1.2p-0.8s-0.2l-0.5r)；式中, x为年龄(岁)，y为性别(男=1，女=0)，b为BMI，m为吸烟(吸烟=1，不吸烟=0)，f为FEV1%，p为PM2.5，s为人均面积(m2)，l为楼层，r为与主干道距离(m), e为常数，P越接近1可能性越大。
3. 讨论
COPD是累及气道、肺间质及血管的慢性炎症性疾病，全球疾病负担研究项目显示，预计至2020年COPD将位居第3大致死和第5大致残的疾病[1]。作为危险因素之一，PM2.5受到越来越多的关注。但目前国内有关PM2.5与AECOPD的相关临床特征及环境影响因素研究甚少[9-10]。本研究结合患者的临床和居住环境因素探讨PM2.5致AECOPD的预警公式。
结合AECOPD当天实时PM2.5质量浓度进行分析，发现高龄、高BMI、吸烟者及肺功能等级差的患者在重度空气污染时AECOPD呈现高风险趋势。这一结果与以往研究一致，例如Xu等[11]发现PM2.5浓度每升高10 μg/m3，AECOPD的急诊就诊量增加1.46%(95%CI 0.13%~2.79%)，这种风险对于女性和60岁以上老年患者更为明显。研究发现，室内的PM2.5浓度升高会加重肥胖(BMI≥30 kg/m2)合并COPD患者的夜间喘息症状[12]。针对生物燃料与毒性气体暴露的研究结果显示，肺功能指标(包括FEV1%预计值、FEV1/FVC)均与PM2.5浓度和暴露时间呈反比，且会导致20%的受试者发展新的气流受限[13]。患者例数以污染组较多，存在混杂偏倚与暴露的关系，为控制多因素对于研究结果的准确性，各混杂因素进行分层分析，且均以百分比作为变量纳入统计。
需要注意的是，既往研究者较多关注室外PM2.5升高与疾病发病率和致死率的关系，而室内PM2.5却往往被忽略。室内外PM2.5成分有所不同，依赖于颗粒物的滤过率和衰减率、室内生物燃料释放、日夜作息及季节性的温度和通风差异[14]等。研究证实室内外PM2.5浓度存在正相关[15]，部分城市检测到室内(尤其是厨房)均高于室外污染物浓度[16-17]。室内有吸烟者的PM2.5浓度较无吸烟者可高达10倍[18]，室内吸烟时，烟草中的PM2.5颗粒含量也与AECOPD正相关，中国传统水烟、香烟与被动吸烟加重AECOPD的相对风险比分别为10.61、3.18和2.52[19]。原因可能是由于PM2.5减少宿主的免疫功能，造成抗氧化应答下降，进一步导致AECOPD的氧化应激扩增和毒性反应加重[20]。室内PM2.5的浓度与居住条件有关，本研究首次针对住宅类型进行相关性研究，主要基于居住人口密度与人均面积不同。研究表明[21]，随着人口居住密度逐渐增高，人均面积减少，尤其是厨房面积减少，对油烟所造成的PM2.5颗粒蓄积有显著影响，是女性COPD及加重高发的主要原因[22-23]。人均面积较小，低楼层(厨卫通风欠佳)均不利于室内外PM2.5颗粒物的清除与消散，易导致AECOPD高发。
此外，交通尾气污染对AECOPD也产生影响。本研究结果显示，居住处与交通主干道的距离，同样影响PM2.5导致AECOPD的风险。既往唯一国外报道[24]表明，居住在距离主干道100 m以内健康成人，FEV1较400 m以外的对照者下降23.2 mL，并以每年5.0 mL的速率下降，PM2.5平均浓度每升高2 μg/m3，FEV1下降13.5 mL(2.1 mL/年)，不过该研究未涉及COPD人群研究。国内一项纳入交通繁忙社区的为期9个月的研究发现，PM2.5每升高四分位间距浓度，COPD患者呼出气冷凝液中白介李-8(IL-8)增加0.17 ng/mL(95%CI 0.02~0.33)[25]。本研究从居住与主干道距离的角度进行研究，初步探索了交通因素对AECOPD的影响。但由于我们纳入的患者在主干道距离上各组均以污染组AECOPD患者居多，所以统计未见显著差异，但仍可见在污染组中距离主干道越近，急性加重所占比例越高。
我们之前的研究发现，在上海地区寒冷季节室内温度与患者的自我症状评分呈正相关，而夏季室内湿度与之呈负相关。AECOPD前1周的平均温度 <15℃，平均湿度>60%, 这种效应具有滞后的特点[26]。
综上所述，在上海地区，AECOPD与PM2.5质量浓度呈正相关，且与人均居住面积、居住楼层及与距离主干道相关，可见高浓度暴露是加重空气污染导致AECOPD的重要危险因素。校正所有临床及居住因素对PM2.5致AECOPD的影响因素后，预警公式的获得可用于AECOPD早期预测，对空气质量污染导致AECOPD概率进行预警，对有效防控策略的制定具有重要价值。
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表 1 AECOPD患者临床资料
特征 例数 构成比(%) 性别 男 181 51.42 女 171 48.58 年龄(岁) ≥65 188 53.41 < 65 164 46.59 BMI (kg/m2) ≥21 265 75.28 < 21 87 24.72 吸烟史 吸烟者 119 33.81 已戒烟 146 41.48 无吸烟史 87 24.72 GOLD分级 Ⅱ级(50% < FEV1%预计值≤80%) 101 28.69 Ⅲ级(30% < FEV1%预计值≤50%) 145 41.19 Ⅳ级(FEV1%预计值≤30%) 106 30.11 
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表 2 不同空气质量下AECOPD患者分布(例)
因素 优 良 污染 人数(男/女) 58(27/31) 112(45/67) 182(109/73)* 年龄(岁)≥65岁/<65 25/33 55/57 108/74 BMI(kg/m2)≥21/<21 44/14 98/14 123/59* 吸烟者/已戒烟/无吸烟史 13/18/17 26/43/43 80/85/27* Ⅱ/ Ⅲ /Ⅳ级FEV1%预计值 14/36/8 43/54/15 44/55/83* 注：①组间比较P < 0.05
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表 3 AECOPD患者的居住环境分布
因素 总人数 空气质量优 空气质量良 空气质量污染 P值 人数 百分率(%) 人数 百分率(%) 人数 百分率(%) 人均居住面积(m2) < 15 73 8 11.0 17 23.3 48 65.8 < 0.001 15~30 176 36 20.5 46 26.1 94 53.4 30~50 82 11 13.4 42 51.2 24 29.3 >50 21 3 14.3 7 33.3 11 52.4 居住楼层 ≤6层 242 32 13.2 87 36.0 123 50.8 0.045 >6层 110 26 23.6 25 22.7 59 53.6 与主干道距离(m) < 500 203 31 15.3 64 31.5 108 53.2 0.706 500~1 000 91 15 16.5 28 30.8 48 52.7 >1 000 58 12 20.7 20 34.5 26 44.8
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表 4 多因素logistic回归分析
因素 b Sb Wald χ2值 P值 Exp(B) 年龄 0.087 0.022 15.993 0.000 1.092 性别 -5.812 1.318 24.312 0.001 20.565 BMI(kg/m2) 0.325 0.293 0.765 0.355 1.245 吸烟 3.429 1.365 6.430 0.001 31.795 FEV1%预计值 2.533 1.084 4.648 0.011 69.822 PM2.5(μg/m3) 1.256 0.605 4.316 0.033 3.518 人均面积(m2) 0.762 0.233 3.258 0.045 2.724 楼层 0.240 0.035 2.454 0.424 0.655 与主干道距离(m) 0.512 0.3656 0.877 0.328 0.989 常量 -6.320 1.665 25.307 0.000 0.000
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