KRASG12C抑制剂抗肿瘤耐药机制及克服策略研究进展

KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一。尽管长期以来诸多研究致力于直接或间接靶向KRAS的干预策略研究,但仍面临难以靶向、效果受限的问题,因此KRAS一直被认为是“不可成药”的靶点蛋白。最近,KRAS^G12C突变亚型特异性抑制剂研究取得重大突破,部分KRAS^G12C抑制剂相继进入临床试验,包括阿达格拉西布(adagrasib)和索托拉西(sotorasib)等,且已显示出显著的疗效,为KRAS^G12C突变驱动的恶性肿瘤患者带来了希望。RAS通路其他抑制剂的研发经验表明,快速产生的耐药性会限制药物的作用,而目前研究已经发现KRAS^G12C抑制剂亦存在明显的耐药问题。本文概述KRAS^G12C抑制剂的研发现状,讨论其耐药的机制,为探索克服其耐药的干预策略提供思路和方向。