c-Src在乳腺癌抗雌激素受体α治疗过程中的改变及其耐药机制的研究

目的：探讨原癌基因c-Src在乳腺癌抗雌激素受体α（estrogen receptor, ERα）治疗过程中的改变及其耐药机制的研究。方法：用雌激素受体阻滞剂三苯氧胺（Tamoxifen, TAM）长期治疗ERα阳性的MCF-7细胞而建立TAM耐药细胞 （TAM-R）。用免疫电泳的方法检测c-Src、ERα、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR) 在耐药细胞上的表达，用免疫沉淀的方法来检测这些分子间的相互作用，并用c-Src的抑制剂PP2阻断其磷酸化，来探讨对耐药的逆转。结果：TAM (10-7 M) 显著抑制对照组MCF-7细胞的生长(P<0.001),而不能抑制TAM-R细胞的生长。与对照组MCF-7细胞相比，c-Src、ERα、EGFR在TAM-R上的表达量没有改变，但是，c-Src磷酸化水平在耐药细胞上表达明显增高。并且在耐药细胞上，ERα与EGFR之间的相互结合明显增高，PP2可以明显阻断两分子间的相互作用。更重要的是， PP2可以逆转TAM-R细胞的耐药性，也就是TAM可以再次抑制该逆转细胞的生长。结论：c-Src是介导ERα与EGFR之间相互作用的关键分子，阻断这种相互作用可以重新获得对TAM治疗的敏感性。本研究提示c-Src抑制剂可以和TAM交替使用来提高乳腺癌的治疗效果。