中药黄芪当归合剂对肾病综合征肾损伤的保护作用及对代谢紊乱的影响

为明确黄芪、当归在肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)治疗中的作用、适应证及其作用机制,我们从临床和实验两方面进行了系统的研究.(1)黄芪当归合剂对肾脏的保护作用:各种肾脏疾病慢性病变经过肾硬化、纤维化,最终发展成为终末期肾衰竭.如何阻断这一发展通路已成为国际肾脏病界研究的热点.本研究选用慢性嘌呤霉素肾病模型,以目前公认具有肾脏保护作用的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)作为阳性对照,经12周给药观察后处死,收集血、尿、肾脏标本进行检测.结果显示模型鼠肾脏呈慢性炎症,肾小球硬化和小管间质纤维化.黄芪当归合剂(A&A)治疗明显减轻肾功能恶化和组织学损伤,肾小球硬化指数和小管间质损伤指数下降与肾功能损伤减轻呈正相关(r=0.80,P＜0.001和r=0.85,P＜0.001).细胞外基质Ⅲ、Ⅳ型胶原,纤连蛋白和层粘连蛋白明显减少.这种抗纤维化作用与ACEI相似,但肾局部的血管紧张素Ⅱ水平不下降(56.53±7.03 vs 76.62±12.88 pg/mg蛋白,P＜0.05).然而,A&A治疗组的肾脏转化生长因子β1(TGF-β1)(0.051 7±0.024 8 vs 0.110 0±0.026 1,P＜0.05)和骨桥蛋白(OPN,0.010 5±0.005 3 vs 0.115±0.034,P＜0.05)表达,单核/巨噬细胞(12.8±10.9 vs 27.1±9.1,P＜0.05)浸润和α-平滑肌肌动蛋白(0.001 7±0.000 53 vs 0.015 40±0.007 90,P＜0.01)较模型组明显减少.研究表明A&A与ACEI阻抑肾纤维化和肾功能恶化的作用相似.但这种肾保护作用不是通过抑制肾内血管紧张素Ⅱ水平,而是与抑制TGF-β1和OPN的过表达、减少单核/巨噬细胞浸润及肾固有细胞活化有关.这一研究结果为临床上应用ACEI辅以中药A&A治疗慢性肾脏疾病提供了理论依据.在以上研究基础上,以银染mRNA差异显示法对比正常大鼠肾脏、肾病综合征肾硬化肾脏、A&A治疗肾脏的基因表达,并分离疾病状态下表达发生改变且能被A&A治疗纠正的基因.结果所发现的新基因可能参与了肾脏疾病的慢性进展,并可能是A&A的治疗作用的靶基因或相关基因.除对慢性肾脏疾病进行观察外,还对A&A在急性肾衰竭中的防治作用进行研究.于缺血/再灌注肾损伤模型发现黄芪和当归明显减轻急性肾损伤保护肾小管超微结构.这些作用涉及细胞内信号传导通路.(2)A&A对肾病综合征蛋白质代谢紊乱的影响:通过临床和动物实验,从在体和基因水平,应用生化、放免、同位素示踪、分子生物学等技术探讨了A&A改善NS蛋白质代谢紊乱的机制.结果显示A&A能提高肝脏白蛋白由DNA向RNA的转录速率,增加白蛋白合成,恢复血浆白蛋白水平;肌肉是机体主要的蛋白质储存库,3H-苯丙氨酸参入法测骨骼肌蛋白合成率证实该合剂能促进NS鼠肌肉蛋白合成,增加整体蛋白储备.而且对黄芪、当归各可溶性组分对白蛋白、白蛋白mRNA、白蛋白基因转录速率的影响与合剂进行了比较研究,发现以合剂效果最佳.临床上对重症特发性NS的患者每天服黄芪当归(各30 g)合剂,连服30 d,用15N-甘氨酸为示踪剂的示踪动力学方法和氮平衡技术观察合剂对蛋白质代谢动力学参数和氮平衡的影响,结果发现A&A的作用是通过促进患者蛋白质净合成,提高血浆白蛋白水平,改善机体健康状况.(3)A&A对肾病综合征脂质代谢紊乱的影响:我们采用的加速肾毒血清肾炎模型,其脂代谢紊乱主要由含载脂蛋白B的脂蛋白降解及清除受阻所致,并非脂质合成过多引起.A&A可使脂谱恢复正常,主要通过增加脂蛋白脂酶和卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性及肝脏低密度脂蛋白受体(LDL-R)mRNA表达,促进含载脂蛋白B脂蛋白的降解与清除,起降脂作用.综上所述,中药黄芪、当归对于NS的作用是多靶点、多功能的.在肾脏局部通过抑制TGF-β1、OPN表达和巨噬细胞浸润及固有细胞活化保护肾功能和减轻组织损伤;在病人(受试动物)整体起着矫正蛋白质和脂质代谢紊乱作用.

The effect of Astragali and Angelica on nephrotic syndrome and its mechanisms of action