SOCS3调控JAK/STAT3通路对PD-1/PD-L1抑制剂所致小鼠心脏毒性的影响

目的 探讨细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）通过调控酪氨酸激酶/转录激活因子3（JAK/STAT3）通路影响巨噬细胞M1型极化的作用机制，及其对程序性死亡受体1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂所致小鼠心脏毒性的影响。方法 将RAW 264.7细胞分为对照组、LPS组、pc-NC组、pc-SOCS3组、si-NC组、si-SOCS3组及抑制剂组，细胞转染相应质粒并使用100 ng/mL LPS干预；50只SPF级6周龄BALB/c小鼠分为正常组、模型组、NC组、SOCS3组及抑制剂组，每组10只，除正常组外，其余各组小鼠通过腹腔注射PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1 10 mg/kg建立PD-1/PD-L1抑制剂诱导的小鼠心脏毒性模型，并通过尾静脉注射相应质粒或腹腔注射相应药物。HE染色观察小鼠心脏组织病理；ELISA法检测细胞上清和小鼠血清IL-10、TNF-α和IL-1β水平；Western blot检测细胞SOCS3、CD86、CD80以及JAK/STAT3信号通路相关蛋白表达。结果 细胞过表达SOCS3会促进巨噬细胞细胞炎症因子水平和M1型极化，并抑制JAK/STAT3通路相关蛋白表达；细胞SOCS3低表达后，细胞炎症因子水平降低，并抑制巨噬细胞M1型极化，激活JAK/STAT3通路（P＜0.05）；BMS-1干预后小鼠心脏组织损伤严重，心脏指数、血清炎症水平及CD86、CD80蛋白表达明显升高，JAK/STAT3通路相关蛋白表达明显降低（P＜0.05）；过表达SOCS3组小鼠心脏损伤减轻，心脏指数、血清炎症因子及心脏CD86、CD80蛋白表达明显降低，JAK/STAT3通路相关蛋白表达明显升高（P＜0.05）；JAK/STAT3通路抑制剂AG490逆转了低表达SOCS3对PD-1/PD-L1抑制剂诱导小鼠心脏损伤减轻作用和M1型巨噬细胞极化作用。结论 低表达SOCS3可通过激活JAK/STAT3通路抑制巨噬细胞M1型极化并减轻PD-1/PD-L1抑制剂所致小鼠心脏毒性

Effect of SOCS3 regulated JAK/STAT3 pathway on PD-1/PD-L1 inhibitor-induced cardiotoxicity in mice