新型醛糖还原酶抑制剂的设计合成及活性评价

目的 设计合成一系列靛红衍生物,研究其对醛糖还原酶的抑制活性和选择性。方法 以5-溴靛红为起始原料合成5′-溴螺[[1,3]二氧戊环-2,3′-吲哚啉]-2′-酮的三环骨架,然后经N烷基化反应、Suzuki或Heck偶联、水解合成了目标化合物。测定目标化合物对醛糖还原酶的抑制活性和选择性,通过计算机辅助药物设计软件在分子水平上研究化合物与醛糖还原酶活性位点的相互作用模式。结果 设计合成了14个目标化合物,其结构经¹H-NMR、¹³C-NMR与MS谱确证。化合物6a～6g,8a～8f对醛糖还原酶具有良好的抑制活性和选择性。其中,化合物8d的活性最强,IC₅₀为0.090μmol·L^-1,与阳性对照药依帕司他相当。分子对接结果显示,化合物7、6b、8a和8d能与醛糖还原酶的活性位点较好结合。结论 构效关系和分子对接研究表明三环结构上N-1位的羧酸基团与C-5侧链上的苯乙烯结构是提高醛糖还原酶抑制活性的关键。甲氧基或者酚羟基的引入可显著改善化合物对醛糖还原酶的抑制活性和选择性。