GDF15在肾移植缺血-再灌注损伤中的作用及机制研究

目的  探讨生长与分化因子（GDF）15在肾移植缺血-再灌注损伤（IRI）中的作用及机制。方法  选取野生型供体小鼠9只，野生型受体小鼠9只，分别于术后4、24、72 h取3只受体小鼠的移植肾，进行GDF家族转录组学分析，检测各组肾组织GDF15的表达情况。选取野生型供体小鼠5只，GDF15敲除型供体小鼠5只，野生型受体小鼠10只，根据实验方案将小鼠分为野生型假手术组、野生型移植组、GDF15敲除假手术组、GDF15敲除移植组，于术后72 h提取血清及肾组织样本，对比各组肾功能、肾小管损伤情况、炎症细胞浸润、炎症因子及Toll样受体4（TLR4）、核因子（NF）-κB表达水平。选取野生型供体小鼠9只，GDF15敲除型供体小鼠9只，野生型受体小鼠18只，根据实验方案将小鼠分为野生型移植组、GDF15敲除移植组，观察肾移植术后两组生存率。结果  GDF15是移植肾转录组学中上调最多的GDF家族基因，主要在肾小管中表达。与假手术组比较，移植组小鼠肾功能下降；与野生型移植组比较，GDF15敲除移植组小鼠血清肌酐、血尿素氮水平升高（均为P < 0.05）。野生型移植组小鼠术后1周生存率为87.6%，GDF15敲除移植组小鼠术后1周生存率为41.8%。
GDF15敲除移植组肾损伤分子（KIM）-1表达增多，肾小管损伤评分更高。野生型移植组肾小管可见溶解或坏死，髓外和皮质中可见管型形成，而GDF15敲除移植组肾小管坏死及管型更加明显。移植组髓过氧化物酶（MPO）和F4/80表达增多，且GDF15敲除移植组炎症细胞浸润加重。与假手术组比较，移植组肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β和IL-6表达水平升高；与野生型移植组比较，GDF15敲除移植组TNF-α、IL-1β和IL-6表达水平升高（均为P < 0.05）。移植组肾组织中TLR4、NF-κB表达较假手术组增多；GDF15敲除移植组肾组织中TLR4和NF-κB表达较野生型移植组增多。结论  GDF15可减轻移植肾IRI，其作用机制可能与抑制TLR4-NF-κB信号通路有关。

Role and mechanism of GDF15 in ischemia-reperfusion injury during kidney transplantation