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| 第208位异亮氨酸对人细胞色素P4502A6尼古丁代谢活性的影响 | |
| 引用本文： | 何晓阳,王守林,徐旭,Clifford WEISEL,洪钧言.第208位异亮氨酸对人细胞色素P4502A6尼古丁代谢活性的影响[J].中国药理学与毒理学杂志,2009,23(6):464-471. |
| 作者姓名： | 何晓阳 王守林 徐旭 Clifford WEISEL 洪钧言 |
| 作者单位： | 1. 深圳大学生命科学学院,广东,深圳,518060;School of Public Health/Environmental and Occupational Health Sciences Institute, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, NJ 08854,USA 2. 南京医科大学公共卫生学院毒理系,江苏,南京,210029;School of Public Health/Environmental and Occupational Health Sciences Institute, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, NJ 08854,USA 3. Environmental,Biomarker,Shared,Resource,the,Cancer,Institute,of,New,Jersey/Environmental,and,Occupational,Health,Sciences,Institute,NJ,08854,USA;Global,Clinical,Pharmacokinetics,&,Clinical,Pharmacology,Johnson,&,Johnson,Pharmaceutical,Research,&,Development,L.L.C.,NJ,08869,USA 4. Environmental,Biomarker,Shared,Resource,the,Cancer,Institute,of,New,Jersey/Environmental,and,Occupational,Health,Sciences,Institute,NJ,08854,USA 5. School,of,Public,Health/Environmental,and,Occupational,Health,Sciences,Institute,University,of,Medicine,and,Dentistry,of,New,Jersey,NJ,08854,USA |
| 基金项目： | 美国国立卫生研究院基金资助项目，美国国立环境卫生研究所资助项目 |
| 摘 要： | 目的探讨人体尼古丁主要代谢酶细胞色素P450(CYP)2A6及其同族成员CYP2A13肽链结构中,影响其尼古丁5′-羟化代谢活性的关键性氨基酸残基。方法使用前期制备的CYP2A6和CYP2A13系列氨基酸互换突变体:CYP2A6V117A,CYP2A6G164H,CYP2A6I208S,CYP2A6R372H和CYP2A6S465P以及CYP2A13A117V,CYP2A13H164G,CYP2A13S208I,CYP2A13H372R和CYP2A13P465S,比较其与相应野生蛋白酶的尼古丁5′-羟化催化反应的动力学参数。结果各突变体对2个CYP2A蛋白酶的尼古丁代谢活性影响不同。对于CYP2A6,I208S突变对酶活性的影响显著,导致表观反应常数Km及最大反应速度Vmax由野生型62.25μmol.L-1和6.53mol.min-1.mol-1变化为345μmol.L-1和2.19mol.min-1.mol-1,但该位点对CYP2A13酶活性无显著影响;对于CYP2A13,H372R突变对酶活性的影响最为显著,导致Km及Vmax由野生型的26.01μmol.L-1和24.51mol.min-1.mol-1变为148.7μmol.L-1和6.11mol.min-1.mol-1,此位点对CYP2A6无显著影响。其他位点突变对酶活性影响较小或不显著。结论CYP2A家族蛋白中,I208与H372分别是影响CYP2A6和CYP2A13对尼古丁代谢的关键残基。对于同家族蛋白酶而言,关键性氨基酸的作用并不总是一一对应。 |
| 关 键 词： | 细胞色素P450 CYP2A6 细胞色素P450 CYP2A13 尼古丁 |
| 收稿时间： | 2008-12-15 |
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