不同心血管风险的临床药物对hERG钾通道的作用研究

摘要：目的在GLP实验室评估膜片钳检测临床用药物对hERG钾通道作用的差异性和重复性，研究9种致尖端扭转性室速（TdP）风险的临床用药物（高风险临床用药物：苄普地尔、奎尼丁、索他洛尔；中风险临床用药物：昂丹司琼、西沙比利、特非那定；低风险临床用药物：雷诺嗪、维拉帕米和美西律）对hERG钾通道的阻断作用。方法采用全细胞膜片钳技术记录不同浓度的苄普地尔、奎尼丁、索他洛尔、昂丹司琼、西沙比利、特非那定、雷诺嗪、维拉帕米和美西律作用于外源稳定转染表达hERG钾通道的HEK293细胞（hERG-HEK293稳态细胞）后hERG电流（IKr）的变化，研究上述临床用药物对IKr作用的浓度依赖性及半数抑制浓度（IC50）。结果9种临床用药物对hERG-HEK293细胞上IKr作用具有浓度依赖性，且高风险临床用药物苄普地尔和奎尼丁的IC50值分别约为98.32 nmol?L-1和1.95 μmol?L-1，索他洛尔的IC50值大于300 μmol?L-1；中风险临床用药物昂丹司琼、西沙比利和特非那定的IC50值分别约为0.94 μmol?L-1、39.10 nmol?L-1和128.58 nmol?L-1；低风险临床用药物雷诺嗪、维拉帕米和美西律的IC50值分别约为9.94 μmol?L-1、235.49 nmol?L-1和65.56 μmol?L-1。本实验所得临床用药物IC50值基本与文献基本相符。结论临床用药物致TdP风险与hERG通道的阻滞作用密切相关，但hERG通道阻断不等同于TdP风险，还与心脏上表达的多种离子通道有关，某些临床用药物可以通过阻断钠通道和钙通道而降低风险。本研究结果提示本方法所得数据可靠，为国内GLP实验室进行hERG钾通道评价研究提供了参考依据，可用于药物心脏毒性评价。

Effects of different risk clinical drugs on hERG potassium channels