Mizagliflozin通过抑制钠－葡萄糖共转运体1的功能抑制常染色体显性多囊肾细胞增殖和纤维化

目的：探究钠-葡萄糖转运体1（SGLT1）抑制剂Mizagliflozin（MIZA）在常染色体显性多囊肾病中的作用。 方法：用Western-blot、qPCR、免疫荧光染色实验测定PKD1-/-和PKD1+/+小鼠肾脏组织、人肾癌旁组织和人多囊肾组织中SGLT1的表达和分布。用MIZA处理囊肿衬里上皮细胞（OX161）和肾小管上皮细胞（UCL93）,37℃孵育24、48和72h后行MTT实验和集落形成实验观察细胞增殖状况。qPCR测定100uM MIZA处理48h后OX161细胞的COL1A1、COL3A1和Fn表达量。MDCK 3D囊肿形成实验验证MIZA对囊泡形成的作用。mRNA-Seq技术检测UCL93、OX161和100uM MIZA处理48h后OX161细胞的差异表达基因,利用KEGG数据库进行富集分析。 结果：发现在多囊肾病患者和PKD1-/-小鼠多囊肾组织中SGLT1较正常肾脏组织表达量明显增高,免疫荧光染色发现主要表达在囊泡衬里上皮细胞。在体外实验中,MIZA随浓度和时间依赖性地抑制了多囊肾细胞的增殖和纤维化,在3D形成实验中抑制了囊肿的形成。mRNA-seq测序和KEGG富集分析显示,加入MIZA的差异表达基因主要富集在PI3K－Akt、MAPK等信号通路,与OX161和UCL93的差异表达基因富集通路相同。 结论：SGLT1抑制剂MIZA在体外实验中通过PI3K-AKT、MAPK等通路抑制多囊肾细胞的增殖和纤维化,延缓了多囊肾的生长,是多囊肾病的一个潜在治疗靶点。