一个纤维蛋白原γ链g．7590G〉T杂合突变导致遗传性低纤维蛋白原血症家系的分析CSCD

目的对一个遗传性低纤维蛋白原血症家系进行基因突变分析，并探讨其发病的分子机制。方法采集先证者及其家系成员（3代共9人）的外周血样，用自动化血凝仪分析凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和凝血酶时间（thrombin time，TT）；用凝血酶凝固法（Clauss法）与免疫比浊法分别测定血浆纤维蛋白原的活性（fibrinogen activity，Fg∶C）和抗原水平（fibrinogen antigen，Fg∶Ag）；用PCR扩增纤维蛋白原FGA、FGB和FGG基因的所有外显子及其侧翼序列，对PCR产物进行纯化后直接测序；用Swiss软件对突变蛋白进行预测。结果先证者APTT、PT和TT均延长，Fg∶C（0.69 g/L）和Fg∶Ag（0.72 g/L）明显降低；其母亲、外祖母Fg∶C分别为0.99 g/L和0.83g/L，Fg∶Ag为1.02 g/L和0.87 g/L，均有不同程度的降低。其他家系成员的凝血指标均在正常范围。先证者FGG基因第8外显子存在7590位置的G〉T杂合突变，导致纤维蛋白原D结构域的313位丝氨酸突变为异亮氨酸（Ser313Ile）；其母亲和外祖母亦为Ser313Ile杂合子，其他家系成员则为野生型。模型分析显示Ser313突变为Ile后，同Asn319、Asp320之间的氢键消失，可能影响钙离子的正常结合。此外，该突变导致中性非极性的Ser变成了非极性、疏水性的Ile，使侧链变长，可能影响纤维蛋白原的折叠、构象及稳定性，导致血浆纤维蛋白原水平降低。结论纤维蛋白原γ链Ser313Ile的杂合突变是引起该家系遗传性低纤维蛋白原血症的原因。